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外顯子組測序

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A de novo missense mutation in MPP2 confers an increased risk of Vogt–Koyanagi–Harada disease as shown by trio-based whole exome sequencing

期刊：Cellular & Molecular Immunology
影響因子：24.1
合作單位：重慶醫科大學附屬第一醫院
發表時間：2023年10月

研究背景

VKH（Vogt-Koyanagi-Harada disease, VKH disease）又称特发性葡萄膜大脑炎意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站，是一种急性弥漫性葡萄膜炎杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网星空·综合(体育中国)官方网站，是很少见的一种肉芽肿性炎症性疾病意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光。会伴有浆液性视网膜脱离、视盘水肿、脱发、听力丧失和中枢神经系统异常等病理改变星空·综合(体育中国)官方网站熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站VSport -(CHINA) 胜利因您更精彩，也是导致中青年失明的主要原因之一杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网。作为众多细胞因子作用的靶细胞熊猫体育app官方入口（中国官方）认证体育赛事直播平台，RPE细胞的异常作用会导致多种疾病的发生熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站。目前VKH疾病普遍认为是由遗传和自身免疫等因素共同作用所致星空·综合(体育中国)官方网站，然而welcome-球速体育-直播认证官方网站熊猫体育【Panda】官方网站- Panda SPORTS熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站，其遗传病因目前尚不清楚星空·综合(体育中国)官方网站。

研究結果

1. VKH疾病新发突变的鉴定
placeholder+image 2. MPP2-N315 突变加重EAU炎症和BRB分解
3.MPP2-N315 突变引起炎症因子分泌与RPE细胞屏障功能受损
4.MPP2-N315 突变通过ERK3/IL-17E途通路使炎症加重 placeholder+image 5.ANXA2對ERK3和IL-17E通路的影響

研究結論

该研究通过全外显子測序技术在VKH病患者中筛选到关键新发突变 MPP2-K315N (c.G945T, NM_001278372)星空·综合(体育中国)官方网站，并通过一系列实验揭示出这一突变引起VKH病的机制熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台，并揭示了MPP2-K315N突变能够增加VKH病的易感性welcome-球速体育-直播认证官方网站，新发突变MPP2-K315N与VKH疾病相关意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光，并且该突变可能通过调节RPE细胞的功能在该疾病中发挥关键作用熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站，为VKH的发病机制提供了新的见解熊猫体育app官方入口（中国官方）认证体育赛事直播平台意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光。

BMP9突變導致特發性肺動脈高壓

Germline BMP9 mutation causes idiopathic pulmonary arterial hypertension^[1]

期刊：European Respiratory Journal
影響因子：12.242
合作單位：阜外醫院
發表時間：2018.12

研究背景

特发性肺动脉高压（IPAH）是一种罕见的、具有较高遗传性的致死性疾病意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光。之前研究发现的与 PAH 相关的10个基因仅可解释20%左右病例的病因熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站VSport -(CHINA) 胜利因您更精彩，说明还存在其他的基因诱发 IPAHVSport -(CHINA) 胜利因您更精彩V体育(VSport)官网-专业体育赛事直播与资讯平台杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网。基于这一假设杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光，对两阶段病例对照进行 Burden分析杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网熊猫体育【Panda】官方网站- Panda SPORTS，以期找到 IPAH 的其他致病病因熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站。

研究方法及思路

Discovery phase：

251例 IPAH cases （WGS：平均深度37×意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网， WES：平均深度128×）

Replication phase：

80例IPAH cases （WES：平均深度123×）

研究結果

1.使用 WGS+WES 測序策略welcome-球速体育-直播认证官方网站，在两阶段研究中分别与 Novo-Zhonghua 数据库及GnomAD 数据库的正常人群进行 Burden 分析星空·综合(体育中国)官方网站熊猫体育【Panda】官方网站- Panda SPORTSV体育(VSport)官网-专业体育赛事直播与资讯平台，筛选出 BMP9 为外显子水平上导致IPAH 发生的新易感基因；

2.在331例 IPAH cases 中杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网，发现22名 cases 携带21种不同的 BMP9 的罕见突变意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光，且这些突变在1000 genomes、Novo-Zhonghua genomes、ExAC等正常人数据库中都未发现welcome-球速体育-直播认证官方网站意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光。

研究結論

本研究在亚洲使用基于大量 IPAH 患者（331例 case 和10508例 control）的外显子水平的 Burden 分析杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站，鉴定出 BMP9 为 IPAH 的新易感基因VSport -(CHINA) 胜利因您更精彩意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台。后续对 BMP9 突變進行功能驗證發現攜帶 BMP9 有害突變的患者循環 BMP9 水平顯著下降welcome-球速体育-直播认证官方网站熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站， BMP9 突變導致肺動脈內皮細胞 BMP9 分泌減少杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网星空·综合(体育中国)官方网站，抗凋亡能力受損熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网。這些發現表明熊猫体育【Panda】官方网站- Panda SPORTS意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台VSport -(CHINA) 胜利因您更精彩，攜帶 BMP9 突变的IPAH 患者可以接受 BMP9 補充治療熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站。

參考文獻

Wang X J, Lian T Y, Jiang X, et al. Germline BMP9 mutation causes idiopathic pulmonary arterial hypertension[J]. European Respiratory Journal, 2019, 53(3): 1801609.

上尿路上皮癌具有腔内乳头状T细胞耗尽的组织结构和活化的 FGFR3 信号

Upper tract urothelial carcinoma has a luminalpapillary T-cell depleted contexture and activated FGFR3 signaling

期刊：Nature Communications
影響因子：11.878
合作单位：Department of Pathology and Laboratory Medicine, Weill Cornell Medicine
發表時間：2019年7月

研究背景

上尿路上皮癌（upper tract urothcarcinoma, UTUC）占所有尿路上皮癌（UC）的5~10%熊猫体育app官方入口（中国官方）认证体育赛事直播平台熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网，与膀胱尿路上皮癌（UCB）相比意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光，UTUC 具有侵袭性的临床行为和独特的临床特征熊猫体育app官方入口（中国官方）认证体育赛事直播平台熊猫体育【Panda】官方网站- Panda SPORTS意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台。由于 TCGA 中不包括 UTUCwelcome-球速体育-直播认证官方网站熊猫体育app官方入口（中国官方）认证体育赛事直播平台，目前尚不清楚 UTUC 是否包含了相同的分子亚型V体育(VSport)官网-专业体育赛事直播与资讯平台熊猫体育【Panda】官方网站- Panda SPORTS杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网，并且对 UTUC 免疫微环境的了解也不甚完整熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台welcome-球速体育-直播认证官方网站，这些知识的空缺阻碍了 UTUC 治疗策略的发展熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站熊猫体育app官方入口（中国官方）认证体育赛事直播平台V体育(VSport)官网-专业体育赛事直播与资讯平台。为了分析 UTUC 和免疫细胞区的中心生物学特征VSport -(CHINA) 胜利因您更精彩，本文对其进行了详细分析意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光熊猫体育【Panda】官方网站- Panda SPORTS。

方法流程

取材

測序

分析

37例UTUC患者的癌症一癌旁樣本對

WES-85x、RNA-Sep

1.体细胞突变检测杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台星空·综合(体育中国)官方网站，突变特征分析（检测出三种突变过程）； 2.为了验证DDR（DNA修复损伤）基因的失调是否能在非散发UTUC患者中诱导高突变而发挥作用熊猫体育app官方入口（中国官方）认证体育赛事直播平台星空·综合(体育中国)官方网站熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站，进行了错配修复分析和微卫星分析； 3.通过NMF非负矩阵分解法和主成分分析将UTUC的三种表达模式进行分类； 4.为确定UTUC免疫背景的信号通路意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光，进行了富集通路分析和mRNA测试V体育(VSport)官网-专业体育赛事直播与资讯平台意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台。

研究結果

1. 研究发现体细胞错配修复基因 MMR 下调不足以产生微卫星不稳定（MSI）welcome-球速体育-直播认证官方网站熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站，也不是散发性 UTUC 突变的主要驱动因素welcome-球速体育-直播认证官方网站。总的来说意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台熊猫体育app官方入口（中国官方）认证体育赛事直播平台星空·综合(体育中国)官方网站，这些发现表明散发性 UTUC 中 MMR 基因 mRNA 和蛋白水
平的降低并不能转化为 MSI 或更高的突变负荷意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光welcome-球速体育-直播认证官方网站熊猫体育【Panda】官方网站- Panda SPORTS。
2. 腔乳头状是 UTUC 的一个决定性特征熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站VSport -(CHINA) 胜利因您更精彩星空·综合(体育中国)官方网站，本文研究結果表明腔乳头大多是 UTUC 在 UC 分化中代表一个独特的子集熊猫体育【Panda】官方网站- Panda SPORTSVSport -(CHINA) 胜利因您更精彩，与 UCB 乳头状亚型具有相似的特征熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站。
3. 大部分 UTUC 细胞（28/32V体育(VSport)官网-专业体育赛事直播与资讯平台，87.5%）均为 T 细胞耗尽的类型熊猫体育【Panda】官方网站- Panda SPORTS星空·综合(体育中国)官方网站意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台，研究发现 T 细胞相关基因(CD8A意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台熊猫体育app官方入口（中国官方）认证体育赛事直播平台熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站，CCL 2星空·综合(体育中国)官方网站熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站，CCL 3意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台，CCl 4星空·综合(体育中国)官方网站VSport -(CHINA) 胜利因您更精彩，CXCL 9熊猫体育【Panda】官方网站- Panda SPORTS意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台，CXCL 10)和IFNG信號基因持續下調意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台。
4. 在 UTUCs 中检测到 FGFR 3 mRNA 异常表达VSport -(CHINA) 胜利因您更精彩星空·综合(体育中国)官方网站，T 细胞耗尽的细胞簇中 FGFR 3 的表达明显增高杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网，而 T 细胞耗尽正是 UTUC 肿瘤的主要类型welcome-球速体育-直播认证官方网站。表明 FGFR3 与 UTUC 的 T 细胞耗尽表型有很大相关性welcome-球速体育-直播认证官方网站星空·综合(体育中国)官方网站意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台。

研究結論

本研究为深入了解 UTUC 生物学的关键特征奠定了基础意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光星空·综合(体育中国)官方网站。研究发现大多数UTUCs 是腔内乳头状的杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网，并且具有 T 细胞耗尽的免疫构象熊猫体育app官方入口（中国官方）认证体育赛事直播平台熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站熊猫体育【Panda】官方网站- Panda SPORTS。在 UTUC 细胞中FGFR3 的高表达与 T 细胞缺失的免疫微环境相关意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台V体育(VSport)官网-专业体育赛事直播与资讯平台熊猫体育【Panda】官方网站- Panda SPORTS。靶向和免疫治疗策略对于UTUC 是可行的welcome-球速体育-直播认证官方网站杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网，但也可能适用于其它具有 FGFR3 激活分子改变的肿瘤类型熊猫体育【Panda】官方网站- Panda SPORTS熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方平台网站welcome-球速体育-直播认证官方网站。

參考文獻

Robinson B D, Vlachostergios P J, Bhinder B, et al. Upper tract urothelial carcinoma has a luminalpapillary T-cell depleted contexture and activated FGFR3 signaling [J]. Nature Communications, 2019.