與糖尿病相關的微血管和大血管並發症是糖尿病患者發病率和死亡率的主要原因bsports(中国区)B—sports体育登录入口。這些並發症與血管重塑和血管生長的失調、受損以及糖尿病條件下缺乏內皮再生有關U8国际·[官方网]有限公司官网，因此促進血管生成是治療糖尿病血管並發症的一種有前景的策略球友直播-球友直播app下载_球友直播appbsports(中国区)B—sports体育登录入口。內皮祖細胞（EPCs）被認爲在生理性血管生成和內皮穩態中發揮關鍵作用尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版EON4凯捷-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」龙8·long8(国际)唯一官方网站-HOME，它們通過直接結合到缺血部位形成新血管來促進血管生成XC sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。然而官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心XC sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版球友直播-球友直播app下载_球友直播app，糖尿病患者EPC數量減少EON4凯捷-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」龙8·long8(国际)唯一官方网站-HOMEU8国际·[官方网]有限公司官网，功能受損官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心bsports(中国区)B—sports体育登录入口尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，Nrf2是否以及如何調節糖尿病內皮祖細胞的功能尚不清楚EON4凯捷-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心球友直播-球友直播app下载_球友直播app。

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研究結果

結果一：明確Nrf2對EPC功能的調節作用
1. 糖尿病导致Nrf2功能受损球友直播-球友直播app下载_球友直播app官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心。糖尿病患者和db/db小鼠的EPC中Nrf2及其下游基因的表达水平均降低U8国际·[官方网]有限公司官网，伴随其存活能力和血管生成功能也受损EON4凯捷-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」bsports(中国区)B—sports体育登录入口。
2. Nrf2调节内皮祖细胞的存活和血管生成功能澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版bsports(中国区)B—sports体育登录入口。功能得失实验发现Nrf2的敲除促进了健康受试者和野生型小鼠EPC的凋亡和受损管形成mk体育(mksport集团)股份公司，而Nrf2过度表达减少了糖尿病患者和db/db小鼠的内皮细胞的凋亡官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心龙8·long8(国际)唯一官方网站-HOME，血管生成损害加剧mk体育(mksport集团)股份公司。体内实验证实Nrf2调控EPC介导的db/db小鼠下肢缺血修复官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心龙8·long8(国际)唯一官方网站-HOME。3. 机制研究龙8·long8(国际)唯一官方网站-HOMEXC sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。糖尿病通过影响调控线粒体动力学的蛋白质丰度而导致EPC的线粒体断裂和功能障碍（线粒体荧光探针、DHE和MitoSOXTM染色等）；上调Nrf2表达可减轻该症状澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版bsports(中国区)B—sports体育登录入口XC sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，并调控线粒体动力学相关蛋白质的丰度龙8·long8(国际)唯一官方网站-HOME球友直播-球友直播app下载_球友直播appmk体育(mksport集团)股份公司。

結果二：闡明Nrf2改善EPC線粒體功能的分子機制
1.UMI-mRNA测序分析EON4凯捷-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」。样本：Lv-Ctrl（n=3）、Lv-Nrf2（n=4）、Ctrl-shRNA（n=2）或Nrf2 shRNA（n=3）转导的内皮祖细胞官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心mk体育(mksport集团)股份公司。2.探索Nrf2调节线粒体分裂和融合机制官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版球友直播-球友直播app下载_球友直播app，筛选与Nrf2调控的健康EPC中线粒体稳态和功能相关的基因IDH2（异柠檬酸脱氢酶2）澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版EON4凯捷-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」。为了检验IDH2是否是直接的Nrf2转录靶标bsports(中国区)B—sports体育登录入口官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心，通过JASPER分析了IDH2启动子序列；结合荧光素酶报告分析U8国际·[官方网]有限公司官网龙8·long8(国际)唯一官方网站-HOMEmk体育(mksport集团)股份公司，确认Nrf2与IDH2启动子的序列“GTGAATTAGCG”直接结合澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版。以上结果表明球友直播-球友直播app下载_球友直播app，Nrf2通过特异性结合调节三羧酸循环和线粒体功能的关键酶基因IDH2的启动子龙8·long8(国际)唯一官方网站-HOME球友直播-球友直播app下载_球友直播app澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，激活IDH2的转录球友直播-球友直播app下载_球友直播app。过表达IDH2能够纠正Nrf2敲除或糖尿病诱导的EPC线粒体断裂和功能障碍（敲除实验）官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心。

結果三： Nrf2激活劑蘿蔔硫烷可改善糖尿病下周缺血修複
從轉化醫學角度證實補充Nrf2激活劑蘿蔔硫烷有助于患有後肢缺血的db/db小鼠的血管生成和血液灌注功能恢複尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。

結論
Nrf2是改善糖尿病EPC功能的潛在治療靶點bsports(中国区)B—sports体育登录入口EON4凯捷-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」。提高Nrf2表達可增強EPC對糖尿病誘導的氧化損傷的抵抗力；通過促進IDH2表達和改善糖EPC的線粒體功能XC sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，提高EPC治療糖尿病肢體缺血的療效尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版。

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參考文獻

X. Dai, K. Wang, J. Fan, H. Liu, X. Fan, Q. Lin, Y. Chen, H. Chen, Y. Li, H.Liu, O. Chen, J. Chen, X. Li, D. Ren, J. Li, D.J. Conklin, K.A. Wintergerst, Y. Li, L. Cai, Z. Deng, X. Yan,Y. Tan, Nrf2 transcriptional upregulation of IDH2 to tune mitochondrial dynamics and rescue angiogenic function of diabetic EPCs, Redox Biology (2022), doi: https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102449.