腫瘤是影響人類健康的重大疾瞆6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站long8·龙8·(国际版)头号玩家唯一官方网站入口U8国际·[China]有限公司官网。�現已成爲全球第二大死亡原因熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站熊猫体育【China】官方网站- Panda SPORTSlong8·龙8·(国际版)头号玩家唯一官方网站入口，隨著腫瘤分子生物學與基因組學的發展LOGIN-U8国际「强保障平台,更省心娱乐」long8·龙8·(国际版)头号玩家唯一官方网站入口熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站，人們對腫瘤分子表型的認知也不斷加深B体育(China)中国官方网站-B SPORTSPG(官方电子平台)有限公司-China直营官方网站，因此通過WES測序研究腫瘤也備受歡迎V体育(VSport)官网-专业体育赛事直播与资讯平台U8国际·[China]有限公司官网。今天給大家介紹一篇關于WES測序分析揭示亞洲人群肢端黑色素瘤的治療靶點的相關研究思路LOGIN-U8国际「强保障平台,更省心娱乐」熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站long8·龙8·(国际版)头号玩家唯一官方网站入口。

文章概況

Integrative Genomic Profiling Uncovers Therapeutic Targets of Acral Melanoma in Asian Populations综合基因组分析揭示亚洲人群肢端黑色素瘤的治疗靶点  

研究對象：人-黑色素瘤

期刊：Clin Cancer Res

影響因子：13.801

合作單位：西安第四軍醫大學西京醫院

發表時間：2022.6

研究亮點

肢端黑色素瘤是亞洲患者中黑色素瘤的主要亞型熊猫体育【China】官方网站- Panda SPORTSPG(官方电子平台)有限公司-China直营官方网站，其特點是起病隱蔽B体育(China)中国官方网站-B SPORTSV体育(VSport)官网-专业体育赛事直播与资讯平台，預後差熊猫体育【China】官方网站- Panda SPORTSV体育(VSport)官网-专业体育赛事直播与资讯平台。大多數關于肢端黑色素瘤的基因組研究是在西方人群中進行的U8国际·[China]有限公司官网V体育(VSport)官网-专业体育赛事直播与资讯平台，而基于亞洲患者的研究很稀少；本研究則對亞洲患者進行相關研究熊猫体育【China】官方网站- Panda SPORTS，提供了肢端黑色素瘤的基因組不穩定性、潛在治療靶點和腫瘤內異質性的詳細視圖U8国际·[China]有限公司官网，爲推動亞洲人群治療肢端黑色素瘤的個性化策略的開發提供依據熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站。

技術路線

研究結果
01突變負荷和SMGs

經WES測序研究發現一些潛在的皮膚黑色素瘤驅動基因B体育(China)中国官方网站-B SPORTSZ6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站熊猫体育【China】官方网站- Panda SPORTS，包括TYRP1、TP53、PTEN、DDX3X、RASA2、PPP6C、RAC1和RB1；在發現隊列中既沒有SNVs也沒有indel突變熊猫体育【China】官方网站- Panda SPORTSU8国际·[China]有限公司官网，這意味著肢端黑色素瘤的驅動分子事件與皮膚黑色素瘤有明顯的不同V体育(VSport)官网-专业体育赛事直播与资讯平台。

圖1體細胞變異體負荷和SMGs

02 肢端黑色素瘤的突变特征和DNA损伤修复缺失

研究發現RECQL4基因在修复DNA DSBs时促进DNA末端切除Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站LOGIN-U8国际「强保障平台,更省心娱乐」long8·龙8·(国际版)头号玩家唯一官方网站入口。HRD相关的突变事件在Signature 3肢端黑色素瘤病变中富集熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站PG电子「中国china」官方网站-PG平台门户网站熊猫体育【China】官方网站- Panda SPORTS。在Signature 3肢端黑色素瘤病变与其他病变的比较中熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站，HRD-LOH事件的数量、TAI和LST没有明显差异PG(官方电子平台)有限公司-China直营官方网站LOGIN-U8国际「强保障平台,更省心娱乐」，肢端黑色素瘤病变的HRD-sum值分布与de Luca及其同事报道的BRCA1缺陷的三陰性乳腺癌（TNBC）樣本的情況相似long8·龙8·(国际版)头号玩家唯一官方网站入口PG(官方电子平台)有限公司-China直营官方网站V体育(VSport)官网-专业体育赛事直播与资讯平台，並且明顯高于BRCA2缺陷PG电子「中国china」官方网站-PG平台门户网站PG(官方电子平台)有限公司-China直营官方网站，远高于Signature 3富集的TWT黑色素瘤的报告值熊猫体育【China】官方网站- Panda SPORTSPG电子「中国china」官方网站-PG平台门户网站，因此暗示肢端黑色素瘤可能存在HRD导致的基因组不稳定特征Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站U8国际·[China]有限公司官网。用mSINGS和MSIsensor的生物信息学方法测量了体细胞微卫星不稳定性指数U8国际·[China]有限公司官网熊猫体育【China】官方网站- Panda SPORTSB体育(China)中国官方网站-B SPORTS。所有肢端黑色素瘤样本都没有显示出微卫星不稳定性水平熊猫体育【China】官方网站- Panda SPORTS。因此Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站U8国际·[China]有限公司官网，错配修复缺陷可能对来自亚洲人群的肢端黑色素瘤贡献不大B体育(China)中国官方网站-B SPORTS。

图2 肢端黑色素瘤的突变特征贡献和DNA修复相关遗传病变的富集程度

03 肢端黑色素瘤的拷贝数改变和信号通路的激活

本研究整合了SNVs和CNVs來識別反複出現的靶向通路LOGIN-U8国际「强保障平台,更省心娱乐」熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站，發現受影響最大的三個信號通路B体育(China)中国官方网站-B SPORTSPG(官方电子平台)有限公司-China直营官方网站long8·龙8·(国际版)头号玩家唯一官方网站入口，包括MAPK、細胞周期進展和組蛋白修飾LOGIN-U8国际「强保障平台,更省心娱乐」PG电子「中国china」官方网站-PG平台门户网站熊猫体育【China】官方网站- Panda SPORTS。獲得組蛋白修飾途徑的CNVs的患者往往有較差的總生存期PG(官方电子平台)有限公司-China直营官方网站。

图3 肢端黑色素瘤的拷贝数变异和信号通路的改变

04 EP300的基因畸变与p300抑制剂的反应性有关

數據顯示PG(官方电子平台)有限公司-China直营官方网站，皮膚黑色素瘤與其他癌症相比PG电子「中国china」官方网站-PG平台门户网站熊猫体育【China】官方网站- Panda SPORTS，肢端黑色素瘤的EP300拷貝數增加頻率更高LOGIN-U8国际「强保障平台,更省心娱乐」熊猫体育【China】官方网站- Panda SPORTS， EP300通路拷貝數增加的肢端黑色素瘤往往更具侵略性LOGIN-U8国际「强保障平台,更省心娱乐」PG电子「中国china」官方网站-PG平台门户网站PG(官方电子平台)有限公司-China直营官方网站。作者在發現隊列中37個肢端黑色素瘤的RNA-seq數據中發現了EP300拷貝數和p300表達水平之間的正相關熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站LOGIN-U8国际「强保障平台,更省心娱乐」U8国际·[China]有限公司官网，這也被CCLE數據庫的結果證實V体育(VSport)官网-专业体育赛事直播与资讯平台熊猫体育【China】官方网站- Panda SPORTSlong8·龙8·(国际版)头号玩家唯一官方网站入口。此外PG电子「中国china」官方网站-PG平台门户网站PG(官方电子平台)有限公司-China直营官方网站，MITF的表達水平也與EP300的拷贝数明显相关V体育(VSport)官网-专业体育赛事直播与资讯平台PG(官方电子平台)有限公司-China直营官方网站Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站。研究結果表明熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站，EP300途徑的拷貝數增加可能是肢端黑色素瘤對p300抑制劑敏感性的生物標志PG电子「中国china」官方网站-PG平台门户网站。

图4 具有EP300或MITF拷贝数增加的黑色素瘤细胞对p300抑制剂A485敏感

05 EP300的增加反映了肢端黑色素瘤对抗PD-1治疗的反应性

研究利用37個肢端黑色素瘤樣本的RNA-seq數據熊猫体育【China】官方网站- Panda SPORTSB体育(China)中国官方网站-B SPORTSlong8·龙8·(国际版)头号玩家唯一官方网站入口，通過xCell評估了瘤內免疫細胞組成U8国际·[China]有限公司官网，結果發現沒有EP300增益的肢端黑色素瘤樣本被更多的中性粒細胞浸潤B体育(China)中国官方网站-B SPORTS。GSEA發現B体育(China)中国官方网站-B SPORTS熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站PG电子「中国china」官方网站-PG平台门户网站，在EP300增殖的樣本和正常樣本之間熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站B体育(China)中国官方网站-B SPORTSPG(官方电子平台)有限公司-China直营官方网站，幾個途徑的基因表現出明顯表達差異熊猫体育【China】官方网站- Panda SPORTSPG电子「中国china」官方网站-PG平台门户网站。根據CCLE數據庫熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站LOGIN-U8国际「强保障平台,更省心娱乐」V体育(VSport)官网-专业体育赛事直播与资讯平台，IL1B、IL1RN和PTGS2的表達水平與EP300的拷貝數呈負相關熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站。此外U8国际·[China]有限公司官网long8·龙8·(国际版)头号玩家唯一官方网站入口，實時定量PCR的結果表明V体育(VSport)官网-专业体育赛事直播与资讯平台PG(官方电子平台)有限公司-China直营官方网站，EP300被siRNA幹擾後促進了IL8的表達B体育(China)中国官方网站-B SPORTSU8国际·[China]有限公司官网LOGIN-U8国际「强保障平台,更省心娱乐」，推測IL8下調的肢端黑色素瘤可能對抗PD-1治療更敏感V体育(VSport)官网-专业体育赛事直播与资讯平台。免疫評分（IPS）結果表明B体育(China)中国官方网站-B SPORTSLOGIN-U8国际「强保障平台,更省心娱乐」PG(官方电子平台)有限公司-China直营官方网站，肢端黑色素瘤中EP300拷貝數增加和IL8表達下調的患者可能對ICB治療有反應LOGIN-U8国际「强保障平台,更省心娱乐」U8国际·[China]有限公司官网PG(官方电子平台)有限公司-China直营官方网站。

图5 EP300拷贝数畸变与免疫浸润模式和对ICB治疗反应的相关性

06 肢端黑色素瘤发展中基因变化的时间排序

按反映肢端黑色素瘤进展的Breslow厚度对肿瘤进行分层long8·龙8·(国际版)头号玩家唯一官方网站入口PG(官方电子平台)有限公司-China直营官方网站PG电子「中国china」官方网站-PG平台门户网站，发现SNV和受CNVs影响的基因组百分比随着肢端黑色素瘤的进展而显著增加Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站PG电子「中国china」官方网站-PG平台门户网站。亚克隆SNV突变的比例在Breslow厚度较深的肢端黑色素瘤样本中明显较高Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站熊猫体育【China】官方网站- Panda SPORTSB体育(China)中国官方网站-B SPORTS，表明在这些肿瘤中V体育(VSport)官网-专业体育赛事直播与资讯平台，SNV亚克隆群体的遗传异质性更强B体育(China)中国官方网站-B SPORTS。研究發現KIT突變是肢端黑色素瘤進化史中的一個早期和關鍵的SNV事件熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站。此外LOGIN-U8国际「强保障平台,更省心娱乐」，一組突變基因如BRAF、NRAS和NF1被確認爲分別包括克隆性和亞克隆性突變Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站。

图6 肢端黑色素瘤驱动基因突变的克隆结构的特征分析

研究結論

BRAF、NRAS和KIT被认为是肢端黑色素瘤中的显著突变基因（SMG）PG(官方电子平台)有限公司-China直营官方网站PG电子「中国china」官方网站-PG平台门户网站。检测到的与DNA损伤修复相关的COSMIC signature 3以及较高的基因组不稳定性评分提示与肢端黑色素瘤的发病机制相关LOGIN-U8国际「强保障平台,更省心娱乐」熊猫体育【China】官方网站- Panda SPORTS。此外U8国际·[China]有限公司官网，EP300的拷貝數增加與肢端黑色素瘤對A485（一種p300抑制劑）靶向治療和免疫檢查點抑制劑治療的療效相關V体育(VSport)官网-专业体育赛事直播与资讯平台PG(官方电子平台)有限公司-China直营官方网站B体育(China)中国官方网站-B SPORTS。

參考文獻

Shi Q, Liu L, Chen J, et al. Integrative Genomic Profiling Uncovers Therapeutic Targets of Acral Melanoma in Asian Populations. Clin Cancer Res. 2022;28(12):2690-2703.