2024年3月29日熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站，中國医学科学院阜外医院周洲/舒暢/羅明堯與北京大学王凯團隊在Advanced Science上在線發表題爲Single‐Nucleus Multiomic Analyses Identifies Gene Regulatory Dynamics of Phenotypic Modulation in Human Aneurysmal Aortic Root的研究论文沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!。

该研究利用单细胞核多组学和空间轉錄組測序对来自相对健康和马凡氏综合症相关主动脉根部瘤患者的主动脉根部组织进行了联合数据挖掘沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!。该研究系统揭示了人类主动脉根部组织中平滑肌细胞表型调节过程中的的转录动态和染色质可及性动态MK(体育科技有限公司)体育·官方网站XC-sports(中国区)-体育官方网站入口沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!，并发现了驱动该过程可能的关键调控因子OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站，如FOXN3、TEAD1、BACH1等沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!。

研究背景

主动脉根部动脉瘤以无症状的主动脉根部扩张开始沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!，随着时间的推移逐渐扩大OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发，最终可能导致主动脉夹层或破裂PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAce。许多主动脉根动脉瘤病例與遗传综合征相关OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，如马凡氏综合征(MFS)OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发，MFS是一種結締組織疾病XC-sports(中国区)-体育官方网站入口OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，雖然某些減緩主動脈生長的藥物或預防性主動脈手術可以防止夾層進而提高MFS患者的壽命沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!918博天堂(中国区)-官方旗舰厅。但是意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!，針對主動脈根部動脈瘤的有效靶向藥物治療仍然有限XC-sports(中国区)-体育官方网站入口熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站，部分原因是對病理生理變化背後的調控機制了解不完全沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!。另外沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAce，迄今爲止熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台，對主動脈根動脈瘤發病機制的了解主要來自動物模型意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发，MFS小鼠模型可能無法准確地模擬人類的病理生理變化XC-sports(中国区)-体育官方网站入口MK(体育科技有限公司)体育·官方网站918博天堂(中国区)-官方旗舰厅。例如OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站MK(体育科技有限公司)体育·官方网站918博天堂(中国区)-官方旗舰厅，MFS小鼠模型會産生主動脈動脈瘤MK(体育科技有限公司)体育·官方网站XC-sports(中国区)-体育官方网站入口，但動脈瘤很少發展到剝離或破裂程度意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台。

樣本分組

從馬凡氏綜合征（MFS）患者（n = 6）中收集了主动脉瘤根部组织沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!。作为对照组PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAce，还收集了心脏移植受者（n = 6）的正常主动脉根部组织PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAce。

每組N=4:    10X Genomics Chromium 单核多组学测序

每組N=2：主动脉根部组织切片PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAce熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站，Visium空间轉錄組測序

研究思路

研究結果
1. 健康對照和MFS患者主動脈根部組織各細胞類型特異性轉錄表達譜和順式調節譜

利用單細胞核多組學數據意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站，本研究在人體主動脈根部鑒定出了細胞類型特異的基因表達和染色質開放性PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAceXC-sports(中国区)-体育官方网站入口。然後意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台，鑒定了在每個譜系中特異性開放的cCREs（順式調控元件）中富集的轉錄因子（TF）結合位點PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAceOG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站MK(体育科技有限公司)体育·官方网站。

2. 马凡综合征中與对照组相比细胞成分的改变和细胞类型分辨率下的调控变化

这两组在细胞类型组成方面表现出整体上的高度相似性意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光MK(体育科技有限公司)体育·官方网站XC-sports(中国区)-体育官方网站入口，然而MK(体育科技有限公司)体育·官方网站沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站，與对照组相比MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，MFS样本中的VSMC2群显著增加PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAce，反映出其與MFS的关联性沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发。差异表达基因和差异可及的cCREs分析显示熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站，在疾病组中VSMCs中上调的DEGs富集功能與VSMC去分化或表型转变相关MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，如血管发育、细胞分化、细胞外基质重塑和TGFβ受体信号通路意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台MK(体育科技有限公司)体育·官方网站K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发。在MFS条件下918博天堂(中国区)-官方旗舰厅熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!，VSMCs中可及性改变的cCREs的功能富集分析总体上與DEGs一致熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站。本研究还检测到了转录因子结合基序的活性显著改变PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAce熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台。

3. 人主動脈根部vsmc表型轉變過程中的轉錄和調控動態

高度可塑性的VSMC表型譜MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，包括三個亞群熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台。本研究表明VSMC1代表了一種收縮型VSMC表型意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发。VSMC2表達高水平的調節型VSMCs的標志基因（COL8A1和SERPINE1）VSMC3也表達調節型VSMCs的標志基因（如COL8A1）PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAce意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台，但兩類細胞亞型表達譜有所不同K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAce。VSMCs的拟时序分析显示意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台，VSMC1和VSMC3可能代表两个极端MK(体育科技有限公司)体育·官方网站。通过单分子荧光原位杂交（smFISH）意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台918博天堂(中国区)-官方旗舰厅，确认了这两个亚群在人体主动脉根部组织中空间分布上的差异意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光918博天堂(中国区)-官方旗舰厅熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站。正如预期K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发，在MFS患者中OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站XC-sports(中国区)-体育官方网站入口，與CTRL条件相比意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台，收缩型VSMC1细胞的相对比例减少XC-sports(中国区)-体育官方网站入口意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光，而调节型VSMC2细胞的比例增加意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台XC-sports(中国区)-体育官方网站入口PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAce。此外熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站，本研究描绘了细胞基因表达和cCREs可及性在拟时间轴中的动态变化XC-sports(中国区)-体育官方网站入口PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAce918博天堂(中国区)-官方旗舰厅，这些基因或cCRE的功能富集分析表明K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!XC-sports(中国区)-体育官方网站入口，拟时间分析再现了VSMCs从收缩表型向合成表型的表型转换过程意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发，同时这个过程伴随着细胞增殖和迁移的增加熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站。

4.篩選可能驅動VSMCs表型的調節以及主動脈根動脈瘤的發病的關鍵調節因子

爲了識別驅動VSMCs病理表型变化相关的潜在关键调控因子PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAceOG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站，本研究进行了单细胞加权基因共表达网络分析（scWGCNA）PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAceXC-sports(中国区)-体育官方网站入口。在VSMCs中鉴定了9个基因共表达腗K(体育科技有限公司)体育·官方网站熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAce？殂迕�2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!XC-sports(中国区)-体育官方网站入口OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站，检测到了在MFS中表达显著变化的两个主要腒8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发？椋耗沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站XC-sports(中国区)-体育官方网站入口？镸7和M9意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站，UMAP投影中的表达分布显示MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，表达腦C-sports(中国区)-体育官方网站入口MK(体育科技有限公司)体育·官方网站意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台？镸7的VSMCs與收缩亚群VSMC1重叠K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发918博天堂(中国区)-官方旗舰厅意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光，而表达腜A视讯(中文站) - 官方网站PlayAceXC-sports(中国区)-体育官方网站入口918博天堂(中国区)-官方旗舰厅？镸9的VSMCs通常與调节亚群VSMC2和VSMC3重叠OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站，與此一致意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发，M7的主要核心基因包括前文中发现的收缩性VSMCs的标志物（例如RYR2）熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光，而M9的主要核心基因包括調節性VSMCs的標志物XC-sports(中国区)-体育官方网站入口意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光。M7和M9的核心轉錄因子（TFs）包括在擬時間上動態表達的TFs意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站，例如BACH2、FOXN3和TEAD1沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!。

接下來XC-sports(中国区)-体育官方网站入口沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!，本研究通過整合多方面證據918博天堂(中国区)-官方旗舰厅OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站，包括轉錄因子（TF）基因表達顯著差異、TF結合基序活性在不同條件下的差異意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台，以及擬時間排序結果等篩選獲得了11個TF918博天堂(中国区)-官方旗舰厅。

5. 主动脉根部中膜血管平滑肌细胞的空間轉錄組表达谱

由于機械負荷和細胞微環境等因素的差異918博天堂(中国区)-官方旗舰厅K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台，血管平滑肌細胞（VSMC）在主动脉壁中可能表现出表达差异PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAceOG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站。通过无监督聚类PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAceK8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发，检测到了九个空间分群MK(体育科技有限公司)体育·官方网站。根据它们的表达特征MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，对这些分群进行了主要细胞类型的注释熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站MK(体育科技有限公司)体育·官方网站。这些群在中膜从外层（外膜侧）到内层（内膜侧）具有径向分布特征熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站。利用Seurat的标签转移工作流OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台，整合单细胞空间数据PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAceOG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站，并在组织切片中空间位置上确认了这三个VSMC子簇意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!MK(体育科技有限公司)体育·官方网站。收缩型子簇VSMC1主要位于中膜的外层熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站，而VSMC2和VSMC3则主要位于内层意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台。如预期的那样XC-sports(中国区)-体育官方网站入口，與对照组相比OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站，MFS样本中SC1群的相对比例增加918博天堂(中国区)-官方旗舰厅MK(体育科技有限公司)体育·官方网站沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!，而SC0和SC4减少K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发。FOXN3的调节活性在中膜的外层特别高XC-sports(中国区)-体育官方网站入口K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发，而TEAD1的调节活性在内层特别高K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发，反映了这两个调控因子與不同VSMC表型的關聯意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发。PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAce熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，對VSMC空間分群（SC4、SC0和SC1）進行了軌迹分析918博天堂(中国区)-官方旗舰厅沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAce。揭示了VSMC在中膜從外層到內層的表達動態意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台，代表性marker（如MYH11）和候選關鍵調控因子（如FOXN3）沿伪空间动态表达MK(体育科技有限公司)体育·官方网站OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站，从而确认了单核数据分析的结果沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!XC-sports(中国区)-体育官方网站入口K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发。总体而言K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!，空間轉錄組表明OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站，受调节的VSMC不仅與疾病状态（即MFS中相对比例增加）相关意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台，而且與空间位置（即中膜的内层）相关K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发。

6. FOXN3可能通過靶向ACTA2啓動子來作爲維持人主動脈血管平滑肌細胞收縮表型的關鍵調節因子沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!。

本研究通過體外表征實驗、siRNA介導的FOXN3敲低實驗、腺病毒介導的FOXN3过表达实验以及全轉錄組測序分析意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!，证明了FOXN3 可能通過作用于 ACTA2 啓動子沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发，作爲維持人體主動脈血管平滑肌細胞收縮表型的關鍵調控因子熊猫体育【体育中国】官方直播平台认证网站意昂4凯捷体育(中国)数字娱乐技术创新平台MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，因此可能成爲治療主動脈瘤的潛在治療靶點XC-sports(中国区)-体育官方网站入口沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!PA视讯(中文站) - 官方网站PlayAce。