先兆子痫（PE）是一種妊娠特有的綜合征杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版杏宇注册登录-平台官网杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网，表現爲妊娠20周或更晚期出現高血壓、蛋白尿及多髒器功能障礙杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站。全球約有2%-8%的妊娠伴隨PE杏宇注册登录-平台官网尊龙时凯人生就是搏[中国]官网登录，這也是孕産婦及圍産期發病和死亡的主要原因K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网杏宇注册登录-平台官网。目前尚無有效的預防或治療方法HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」OG视讯·(中国区)官方平台网站。

 

PE被認爲是胎盤源性疾病U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐，因爲只有胎盤去除後症狀才能緩解OG视讯·(中国区)官方平台网站，提示胎盤在PE發病機制中起核心作用HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」。雖然氧化應激、滋養層細胞功能障礙及子宮螺旋動脈重塑受損被認爲是PE的主要原因U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站，但PE的確切病因和機制仍不明確熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」。因此意昂体育·[官方网]有限公司官网熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站，識別胎盤中潛在的致病因素對于深入理解PE的發生和發展至關重要尊龙时凯人生就是搏[中国]官网登录。

 

 

今年4月3日意昂体育·[官方网]有限公司官网，南方医科大学南方医院妇産科钟梅團隊在《Advanced Science》(IF=14.3)上在线发表了题为“Thrombospondin-1 Regulates Trophoblast Necroptosis via NEDD4-Mediated Ubiquitination of TAK1 in Preeclampsia”的最新研究成果^[1]U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐。研究揭示了THBS1在妊娠期高血壓綜合症中的重要作用及其調控機制杏宇注册登录-平台官网OG视讯·(中国区)官方平台网站杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网，爲妊娠期高血壓綜合症的治療提供了新的思路和潛在靶點K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发杏宇注册登录-平台官网。該文章第一作者爲南方Yt科大學南方Yt院婦産科胡皓玥博士後意昂体育·[官方网]有限公司官网U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐，馬菁博士U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐，彭铕博士尊龙时凯人生就是搏[中国]官网登录，馮日宣碩士；通訊作者爲南方Yt科大學南方Yt院婦産科鍾梅教授、香港中文大學婦産科學系黃志超教授與南方Yt科大學南方Yt院婦産科尹愛蘭副主任醫師熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站。諾禾致源为该研究提供了蛋白质组学技术检测杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网。

 

 

 

研 究 思 路

 

 

 

研 究 結 果

 

1. 基于TMT定量蛋白質組学分析鉴定先兆子痫患者胎盘中的致病蛋白

爲確認先兆子痫（PE）的致病蛋白杏宇注册登录-平台官网杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版OG视讯·(中国区)官方平台网站，研究人员对七个胎盘样本（包括三例重度PE患者和四例正常孕妇）进行了TMT定量蛋白質組学分析尊龙时凯人生就是搏[中国]官网登录，共鉴定出74个上调蛋白和66个下调蛋白（sPE/NP倍数变化>1.2或<0.83意昂体育·[官方网]有限公司官网，p<0.05）杏宇注册登录-平台官网。

 

GO和KEGG分析顯示杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网，這些差異蛋白參與了多種生物過程、細胞成分和分子功能杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网，並與吞噬體及溶酶體通路相關杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。蛋白互作分析發現熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站，GAPD、ALB、THBS1和LDHB等蛋白在網絡中處于核心位置意昂体育·[官方网]有限公司官网。THBS1是sPE患者胎盤中顯著下調的蛋白之一熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站，並且注釋到的GO條目最多杏宇注册登录-平台官网熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站。因此杏宇注册登录-平台官网U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐，THBS1被選爲本研究的主要研究對象杏宇注册登录-平台官网杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐。

 

圖1 THBS1在重度先兆子痫胎盤中下調

 

2. THBS1缺乏导致滋养层细胞功能障碍

CCK8检测和EdU染色結果表明熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，THBS1敲低抑制了HTR8/SVneo细胞的活力和增殖K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发OG视讯·(中国区)官方平台网站。流式细胞术显示杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐，THBS1敲低导致细胞周期停滞在G2/M期熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站，S期和G0/G1期细胞比例下降意昂体育·[官方网]有限公司官网U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网，同时细胞凋亡率显著增加意昂体育·[官方网]有限公司官网杏宇注册登录-平台官网。Transwell实验結果表明HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」，THBS1敲低显著抑制了细胞的迁移和侵袭能力杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。这些数据表明HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」，THBS1在HTR8/SVneo细胞中发挥了关键的调控作用U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，对滋养层细胞功能具有重要影响杏宇注册登录-平台官网OG视讯·(中国区)官方平台网站K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发。

 

圖2 THBS1缺乏會導致滋養層細胞功能障礙

 

3. 抑制THBS1诱导滋养层细胞坏死性凋亡尊龙时凯人生就是搏[中国]官网登录杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，但不诱导Caspase依赖性凋亡

爲了探究THBS1在滋養細胞功能障礙中的調控機制HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」，對其轉錄組進行RNA測序分析杏宇注册登录-平台官网意昂体育·[官方网]有限公司官网，鑒定出238個差異基因意昂体育·[官方网]有限公司官网OG视讯·(中国区)官方平台网站K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发，其中128個爲上調基因杏宇注册登录-平台官网，110個爲下調基因熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站。KEGG分析顯示HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」杏宇注册登录-平台官网，上調基因主要富集于TNF、NF-κB、Nod樣受體和壞死性凋亡通路U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐。

 

進一步研究發現杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站，THBS1敲低顯著上調了壞死性凋亡通路中關鍵分子RIPK1、p-RIPK3、RIPK3和p-MLKL的表達杏宇注册登录-平台官网尊龙时凯人生就是搏[中国]官网登录意昂体育·[官方网]有限公司官网。同時HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐，THBS1敲低還增強了DAMPs（如HMGB1、IL-1α和IL-33）的表達意昂体育·[官方网]有限公司官网U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐。KEGG分析和GSEA分析顯示K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」，THBS1敲低主要影響壞死性凋亡通路杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，而對細胞凋亡影響較小尊龙时凯人生就是搏[中国]官网登录U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐。THBS1敲低對凋亡標志物cleaved-caspase3的表達無顯著影響意昂体育·[官方网]有限公司官网尊龙时凯人生就是搏[中国]官网登录HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」。

 

使用Necrostatin-1（Nec-1）、GSK'872和Z-VAD-FMK（分别为RIPK1、RIPK3和pan-caspase的抑制剂）处理THBS1敲低的HTR8/SVneo细胞杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版杏宇注册登录-平台官网OG视讯·(中国区)官方平台网站，发现Nec-1和GSK'872显著恢复了细胞活力和增殖意昂体育·[官方网]有限公司官网，同时降低了细胞凋亡率；而Z-VAD-FMK未显著改善这些指标熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站杏宇注册登录-平台官网。蛋白组学分析表明U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐，Nec-1和GSK'872显著降低了RIPK1、p-RIPK3、RIPK3、p-MLKL及DAMPs的表达K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」杏宇注册登录-平台官网，而Z-VAD-FMK处理组没有相关变化杏宇注册登录-平台官网杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐。这些結果表明杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网，THBS1敲低引起的滋养细胞功能障碍主要是由于细胞坏死性凋亡意昂体育·[官方网]有限公司官网尊龙时凯人生就是搏[中国]官网登录HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」。

 

圖3 抑制THBS1诱导滋养层细胞坏死性凋亡尊龙时凯人生就是搏[中国]官网登录杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，但不诱导Caspase依赖性凋亡

 

4. THBS1与滋养层细胞中的TAK1相互作用

通過RT-qPCR和Western Blot分析细胞坏死性凋亡的关键调节因子ZBP1和TAK1杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发，发现THBS1敲低对TAK1的mRNA水平无显著影响尊龙时凯人生就是搏[中国]官网登录熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐，但显著降低了其蛋白水平OG视讯·(中国区)官方平台网站U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发，而THBS1过表达则显著上调TAK1的mRNA和蛋白水平K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发杏宇注册登录-平台官网U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐。

 

爲探究THBS1与TAK1的相互作用杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网，Co-IP实验证实了HTR8/SVneo细胞中内源性THBS1与TAK1的結合HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站，免疫荧光染色显示两者在细胞质中共定位K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发尊龙时凯人生就是搏[中国]官网登录杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。AlphaFold2結构预测显示意昂体育·[官方网]有限公司官网杏宇注册登录-平台官网，THBS1的N末端結构域与TAK1結合位点最多K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发。

 

圖4 THBS1與滋養層細胞中的TAK1相互作用

 

5. THBS1維持滋養層細胞中TAK1的穩定性

爲了探究THBS1对TAK1稳定性的影响K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发，研究人员使用CHX抑制蛋白质合成尊龙时凯人生就是搏[中国]官网登录杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站，并观察TAK1的稳定性HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站。結果显示杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网，THBS1沉默加速了TAK1的降解意昂体育·[官方网]有限公司官网杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发，而THBS1过表达则维持了TAK1的稳定尊龙时凯人生就是搏[中国]官网登录。此外HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」，THBS1敲低增加了TAK1的泛素化水平杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网尊龙时凯人生就是搏[中国]官网登录。这些数据表明杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发，THBS1通過介导TAK1的泛素化来促使TAK1降解K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发杏宇注册登录-平台官网熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站。

 

圖5 THBS1維持滋養層細胞中TAK1的穩定性

 

6. THBS1敲低通過激活NEDD4介导的K48连接的TAK1泛素化使TAK1不稳定

接下來研究人員探究了THBS1如何介导TAK1的泛素化降解杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。RNA-seq結果显示杏宇注册登录-平台官网HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发，sh-THBS1组中E3泛素连接酶NEDD4显著升高熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站OG视讯·(中国区)官方平台网站U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐。RT-qPCR和Western Blot实验表明U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐，THBS1沉默或过表达分别导致NEDD4的mRNA和蛋白水平上调或下调K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发，暗示THBS1敲低可能通過激活NEDD4影响TAK1的泛素化尊龙时凯人生就是搏[中国]官网登录。

 

Co-IP实验证实NEDD4与TAK1在HTR8/SVneo细胞中相互結合尊龙时凯人生就是搏[中国]官网登录熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站OG视讯·(中国区)官方平台网站，免疫荧光实验表明他们在细胞质中共定位杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网。CHX处理实验表明K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发意昂体育·[官方网]有限公司官网，NEDD4过表达加速TAK1的降解杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」，而NEDD4减少则减缓TAK1降解杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。利用HA标记的泛素载体实验发现尊龙时凯人生就是搏[中国]官网登录杏宇注册登录-平台官网，NEDD4增强TAK1与泛素的結合熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站，特别是K48连接的泛素化杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」，这通常与蛋白酶体降解途径有关杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站。这些結果证实了NEDD4直接与TAK1相互作用杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网杏宇注册登录-平台官网K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发，并催化TAK1的K48连接泛素化OG视讯·(中国区)官方平台网站杏宇注册登录-平台官网。此外U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐，NEDD4缺失情况下杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版OG视讯·(中国区)官方平台网站，THBS1敲低导致的TAK1降解减少尊龙时凯人生就是搏[中国]官网登录U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐杏宇注册登录-平台官网，表明THBS1敲低通過激活NEDD4介导的TAK1泛素化使TAK1不稳定OG视讯·(中国区)官方平台网站杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」。NEDD4敲低实验显示HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发，其可以逆转THBS1沉默介导的细胞坏死和DAMPs相关蛋白的表达杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发杏宇注册登录-平台官网。

 

圖6 THBS1敲低通過激活NEDD4介导的K48连接的TAK1泛素化使TAK1不稳定

 

7. 补充THBS1可改善妊娠小鼠的PE表型和胎盘坏死

研究人员通過皮下注射L-NAME建立了小鼠PE模型尊龙时凯人生就是搏[中国]官网登录。THBS1在一定程度上改善了L-NAME引起的高血壓和尿蛋白水平杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站。與對照組相比K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发，L-NAME顯著降低了胎兒體重K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，而L-NAME+THBS1組的胎兒體重顯著高于L-NAME組杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。此外杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」，THBS1補充還逆轉了L-NAME引起的胎盤血管生成不平衡U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站。IHC分析顯示熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站K8凯发就来凯发集团【官网】天生赢家一触即发，L-NAME組中THBS1和TAK1的表達下調U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐，而THBS1補充後這些表達水平恢複正常；NEDD4的表達則與THBS1和TAK1相反U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐杏宇注册登录-平台官网。

 

圖7 补充THBS1可改善妊娠小鼠的PE表型和胎盘坏死

 

 

 

研 究 結 論

 

THBS1下调通過NEDD8介导TAK1泛素化进而参与PE发病机制

THBS1下調引起NEDD4上調進而介導的K48連接的TAK1多泛素化使TAK1不穩定杏XC彩sport·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站，從而誘導滋養細胞壞死性凋亡OG视讯·(中国区)官方平台网站。

 

 

 

 

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農業研究：通過分析植物和作物的蛋白质表达模式尊龙时凯人生就是搏[中国]官网登录意昂体育·[官方网]有限公司官网U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐，助力作物改良和提高农业生産效率U8国际·科技赋能场景,更省心娱乐杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站。

 

 

參考文獻：

Hu H, Ma J, Peng Y, Feng R, Luo C, Zhang M, Tao Z, Chen L, Zhang T, Chen W, Yin Q, Zhai J, Chen J, Yin A, Wang CC, Zhong M. Thrombospondin-1 Regulates Trophoblast Necroptosis via NEDD4-Mediated Ubiquitination of TAK1 in Preeclampsia[J]. Adv Sci (Weinh). 2024 Jun;11(21):e2309002.