幹擾素病的特征是幹擾素（IFN）-I的過度産生簣Dせ畎摹っ湃送�·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版尼斯人app官网下载官方版(中国)官方网站welcome-球速体育-直播认证官方网站，並與包括系統性紅斑狼瘡（SLE）在內的各種自身免疫性疾病的進展有關welcome-球速体育-直播认证官方网站。許多炎症性自身免疫性疾病也是由促炎細胞因子的異常産生和功能導致的MK(体育科技有限公司)体育·官方网站bsports(中国区)B—sports体育登录入口K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发。因此尼斯人app官网下载官方版(中国)官方网站，研究免疫細胞如何精確控制IFN-I和促炎細胞因子的生産和效應反應welcome-球速体育-直播认证官方网站澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版bsports(中国区)B—sports体育登录入口，可以提供自身免疫疾病的細胞因子阻斷治療線索welcome-球速体育-直播认证官方网站。盡管中和這些因子的抗體在臨床上取得了一些進展bsports(中国区)B—sports体育登录入口尼斯人app官网下载官方版(中国)官方网站熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站，但療效仍有限welcome-球速体育-直播认证官方网站球客岛-足球篮球赛事直播平台澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。

2024年06月welcome-球速体育-直播认证官方网站，来自中國医学科学院尼斯人app官网下载官方版(中国)官方网站球客岛-足球篮球赛事直播平台，北京协和医学院基础医学研究所免疫治疗中心的曹雪涛院士團隊在IMMUNITY（IF=25.5）上發表題爲Cellular spermine targets JAK signaling to restrain cytokine-mediated autoimmunity的文章lehu国际乐虎(China)-官方平台网站球客岛-足球篮球赛事直播平台。通過對IFN-β激活的巨噬細胞進行代謝組學分析和IFN刺激響應元件報告篩查MK(体育科技有限公司)体育·官方网站lehu国际乐虎(China)-官方平台网站K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发，發現精胺是Janus激酶（JAK）信號傳導的代謝抑制因子K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发。该文章中类靶向代谢组检测由諾禾致源提供熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站MK(体育科技有限公司)体育·官方网站星空·体育(中国集团)官方网站。

研究思路

研究結果

1. 功能篩選發現精胺能抑制IFN-I反應

爲了研究巨噬細胞在響應IFN-I刺激时的代谢物的情况lehu国际乐虎(China)-官方平台网站澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版bsports(中国区)B—sports体育登录入口，作者使用類靶向代謝組學检测了IFN-β处理前后的小鼠骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。筛选到IFN-β处理后显著变化的73种代谢物（圖1A）lehu国际乐虎(China)-官方平台网站K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。采用代谢组学检测了在VSV感染（该病毒诱导IFN-I产生）的BMDMsMK(体育科技有限公司)体育·官方网站welcome-球速体育-直播认证官方网站球客岛-足球篮球赛事直播平台，筛选到43种显著变化的代谢物（圖1B）球客岛-足球篮球赛事直播平台。两种检测筛选到的代谢物中MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，有五种代谢物在两种检测中都发生了变化（圖1C）球客岛-足球篮球赛事直播平台熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站MK(体育科技有限公司)体育·官方网站。在IFN刺激响应元件（ISRE）报告中筛选这些代谢物welcome-球速体育-直播认证官方网站lehu国际乐虎(China)-官方平台网站，发现精胺显著抑制了IFN-I响应welcome-球速体育-直播认证官方网站MK(体育科技有限公司)体育·官方网站。精胺的浓度在IFN-β刺激的巨噬细胞中减少lehu国际乐虎(China)-官方平台网站澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版bsports(中国区)B—sports体育登录入口，但其他多胺没有变化（圖1D-K）MK(体育科技有限公司)体育·官方网站尼斯人app官网下载官方版(中国)官方网站。实验证明尼斯人app官网下载官方版(中国)官方网站，精胺在细胞摄取和阻断IFN-I响应方面优于亚精胺lehu国际乐虎(China)-官方平台网站welcome-球速体育-直播认证官方网站MK(体育科技有限公司)体育·官方网站。總體而言lehu国际乐虎(China)-官方平台网站MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，精胺作爲代謝物能夠功能性地抑制細胞對IFN-I的響應welcome-球速体育-直播认证官方网站澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版尼斯人app官网下载官方版(中国)官方网站，對于控制細胞因子相關的自身免疫性疾病有潛在作用澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版球客岛-足球篮球赛事直播平台lehu国际乐虎(China)-官方平台网站。

圖1 亚精胺抑制巨噬细胞中的I型干扰素反应分析

2. 精胺抑制由IFN-I、IFN-g、IL-2和IL-6誘導的JAK信號通路

研究發現精胺在IFN-β刺激后30分钟内显著降低了p-JAK1、p-TYK2、p-STAT1和p-STAT2的水平（圖2A）尼斯人app官网下载官方版(中国)官方网站。RNA测序和实时qPCR分析显示星空·体育(中国集团)官方网站，精胺预处理减少了IFN-β诱导的ISG mRNA水平（圖2B）bsports(中国区)B—sports体育登录入口星空·体育(中国集团)官方网站，但没有全局性抑制基因表达welcome-球速体育-直播认证官方网站。GO分析表明球客岛-足球篮球赛事直播平台，精胺处理组下调的基因主要与细胞因子反应相关星空·体育(中国集团)官方网站lehu国际乐虎(China)-官方平台网站。此外澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版lehu国际乐虎(China)-官方平台网站，精胺在多种细胞类型中抑制了IFN-β信号传导lehu国际乐虎(China)-官方平台网站MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，并不影响干扰素受体的定位或表达K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发welcome-球速体育-直播认证官方网站澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。研究还表明K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发星空·体育(中国集团)官方网站，精胺广泛抑制了由IFN-γ、IL-6和IL-2激活的JAK-STAT通路bsports(中国区)B—sports体育登录入口星空·体育(中国集团)官方网站尼斯人app官网下载官方版(中国)官方网站，且在早期时间点即有抑制作用（圖2C-I）welcome-球速体育-直播认证官方网站。這些數據表明澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，精胺通過阻斷JAK激活來抑制細胞的細胞因子反應熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站球客岛-足球篮球赛事直播平台星空·体育(中国集团)官方网站。

圖2 精胺抑制由不同的细胞因子引起的JAK1信号传导

3. 精胺結合在JAK1的N端多個結構域澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版bsports(中国区)B—sports体育登录入口MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，從而削弱JAK1與細胞因子受體的結合

研究發現精胺顯著阻斷了JAK1与IFNAR2的相互作用熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站，并通过免疫沉淀实验得以验证球客岛-足球篮球赛事直播平台bsports(中国区)B—sports体育登录入口K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发。此外澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，精胺还抑制了JAK1与IL6受体的结合K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发。使用生物素化精胺的实验显示lehu国际乐虎(China)-官方平台网站熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站，精胺优先与未激活的JAK1结合welcome-球速体育-直播认证官方网站澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版球客岛-足球篮球赛事直播平台，而非其他相关蛋白MK(体育科技有限公司)体育·官方网站。表面等离子共振分析和体外拉下实验进一步确认了精胺主要结合于JAK1的N末端域K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发星空·体育(中国集团)官方网站球客岛-足球篮球赛事直播平台，特别是FERM和SH2域MK(体育科技有限公司)体育·官方网站lehu国际乐虎(China)-官方平台网站。分子对接和分子动力学分析显示澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，精胺通过形成氢键占据了JAK1 FERM域内的两个功能端澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版welcome-球速体育-直播认证官方网站。这些结果表明lehu国际乐虎(China)-官方平台网站，精胺通过直接与JAK1的N末端相互作用bsports(中国区)B—sports体育登录入口K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发，破坏了JAK1与细胞因子受体的相互作用lehu国际乐虎(China)-官方平台网站，从而抑制了细胞因子应答MK(体育科技有限公司)体育·官方网站welcome-球速体育-直播认证官方网站bsports(中国区)B—sports体育登录入口。

圖3 精胺對JAK1的调控机制

4. 异常的精胺代谢通路干扰了 JAK-STAT 信号传导和细胞因子反应过程

細胞內多胺濃度通過一組酶（如Odc1和Sat1）精確調控K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发尼斯人app官网下载官方版(中国)官方网站，並且在IFN-β等細胞因子刺激下lehu国际乐虎(China)-官方平台网站熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站bsports(中国区)B—sports体育登录入口，多胺分解代謝增加而合成代謝降低MK(体育科技有限公司)体育·官方网站bsports(中国区)B—sports体育登录入口。實驗通過標記的亞精胺追蹤精胺代謝澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，發現IFN-β刺激下精胺分解代謝增強星空·体育(中国集团)官方网站MK(体育科技有限公司)体育·官方网站lehu国际乐虎(China)-官方平台网站，補充外源性精胺可以恢複精胺庫尼斯人app官网下载官方版(中国)官方网站。此外澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版welcome-球速体育-直播认证官方网站K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发，使用ODC1抑制劑和Sms缺陷細胞的實驗表明澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，精胺在調節JAK-STAT信號傳導和基因表達中起關鍵作用熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站星空·体育(中国集团)官方网站。Smox缺陷細胞的結果進一步支持了精胺作爲主要功能分子的角色熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站。多胺轉運蛋白（如ATP13A2和ATP13A3）也在調控細胞內多胺含量方面發揮重要作用熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发lehu国际乐虎(China)-官方平台网站。總體而言澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站welcome-球速体育-直播认证官方网站，細胞通過嚴格控制精胺庫和代謝途徑來應對細胞因子壓力澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版球客岛-足球篮球赛事直播平台，維持穩態星空·体育(中国集团)官方网站。異常的精胺代謝會擾亂細胞因子信號傳導K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发星空·体育(中国集团)官方网站，固有的精胺庫和有序的代謝途徑對宿主穩態至關重要bsports(中国区)B—sports体育登录入口。

圖4 细胞内多胺（如精胺）的浓度及其代谢对细胞因子信号传导的影响分析

5. 精胺及其衍生物在抑制系統性紅斑狼瘡（SLE）和其他自身免疫性疾病中的作用及其潛在治療效果

精胺對SLE患者PBMC的影響：SLE患者的PBMC中多胺代謝酶SAT1和ODC1的mRNA水平升高星空·体育(中国集团)官方网站，但精胺濃度顯著降低熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站MK(体育科技有限公司)体育·官方网站星空·体育(中国集团)官方网站。精胺濃度低的SLE患者PBMC表現出更高的IFN-α和IL-4響應特征bsports(中国区)B—sports体育登录入口welcome-球速体育-直播认证官方网站，並與T細胞和B細胞中的狼瘡特征表達呈正相關星空·体育(中国集团)官方网站。精胺治療新發或未經治療的SLE患者澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版球客岛-足球篮球赛事直播平台lehu国际乐虎(China)-官方平台网站，結果顯示PBMC中與炎症反應相關的基因表達下降星空·体育(中国集团)官方网站K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发，特別是IFN-α和IL-6介導的基因特征減少MK(体育科技有限公司)体育·官方网站尼斯人app官网下载官方版(中国)官方网站，STAT1磷酸化也下降K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发。

圖5 精胺對SLE患者PBMC的影響分析

體內精胺抑制IFN-I反應：精胺注射未影響小鼠脾細胞中的淋巴細胞和髓細胞的比例球客岛-足球篮球赛事直播平台，也未影響主要器官的組織病理學和免疫細胞的存活率bsports(中国区)B—sports体育登录入口welcome-球速体育-直播认证官方网站。精胺預處理顯著降低了靜脈注射人三重幹擾素α-1b或重組小鼠IFN-β後小鼠肝髒、肺部和外周血單個核細胞中的幹擾素刺激基因（ISG）表達bsports(中国区)B—sports体育登录入口。在棕榈酸誘導的SLE小鼠模型中lehu国际乐虎(China)-官方平台网站MK(体育科技有限公司)体育·官方网站熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站，精胺預處理或Ifnar1缺失顯著降低了ISG表達MK(体育科技有限公司)体育·官方网站星空·体育(中国集团)官方网站lehu国际乐虎(China)-官方平台网站，並減輕了皮膚損傷和腎小球面積的增加welcome-球速体育-直播认证官方网站lehu国际乐虎(China)-官方平台网站。

圖6 體內精胺抑制IFN-I反應分析

精胺及其衍生物SD1的免疫抑制作用：研究人員通過功能性篩選確定了一種有前景的亞精胺衍生物（SD1）K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发welcome-球速体育-直播认证官方网站球客岛-足球篮球赛事直播平台。SD1在多種實驗中顯示出強效的免疫抑制作用星空·体育(中国集团)官方网站熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站，包括抑制幹擾素和白細胞介素信號傳導bsports(中国区)B—sports体育登录入口。在MRL/lpr狼瘡傾向小鼠中尼斯人app官网下载官方版(中国)官方网站，SD1顯著緩解了疾病進展welcome-球速体育-直播认证官方网站熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站，降低了血清抗雙鏈DNA抗體水平和補體3K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发MK(体育科技有限公司)体育·官方网站welcome-球速体育-直播认证官方网站，限制了淋巴結大小和狼瘡性腎炎球客岛-足球篮球赛事直播平台MK(体育科技有限公司)体育·官方网站K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发。SD1顯著減少了脾髒中的先天免疫細胞和T細胞數量尼斯人app官网下载官方版(中国)官方网站，並且在抑制激活T細胞核因子（NFAT）啓動子活性方面表現優于天然亞精胺熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站。在咪喹莫德誘導的銀屑病樣小鼠模型中K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发尼斯人app官网下载官方版(中国)官方网站熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站，SD1在皮膚病變緩解、免疫細胞浸潤減少和預防體重減輕方面表現出色澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站。總之lehu国际乐虎(China)-官方平台网站，這些研究表明澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，精胺及其衍生物SD1具有作爲廣泛免疫抑制化合物的潛力尼斯人app官网下载官方版(中国)官方网站bsports(中国区)B—sports体育登录入口，能夠預防由I型/II型細胞因子反應過度和T細胞過度激活引起的病理性疾病澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。

圖7 精胺及其衍生物SD1的免疫抑制作用分析

研究總結

本研究通過采用代謝組學和功能篩選方法bsports(中国区)B—sports体育登录入口星空·体育(中国集团)官方网站，發現精胺是一種直接靶向Janus激酶1（JAK1）的多胺類代謝物welcome-球速体育-直播认证官方网站熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站，能夠抑制IFN-I信號和自身炎症K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发welcome-球速体育-直播认证官方网站澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。研究發現精胺直接結合JAK1的FERM和SH2結構域bsports(中国区)B—sports体育登录入口，抑制JAK1與細胞因子受體的相互作用熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站lehu国际乐虎(China)-官方平台网站K8凯发就来凯发集团【中国】天生赢家一触即发，從而廣泛抑制由IFN-I、IFN-II、白細胞介素（IL）-2和IL-6觸發的JAK1磷酸化尼斯人app官网下载官方版(中国)官方网站。最後澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站，作者對其精胺及其衍生物在抑制系統性紅斑狼瘡（SLE）和其他自身免疫性疾病中的作用及其潛在治療效果進行研究熊猫体育「ChinaPanda」App下载官方网站，進一步揭示了精胺在控制自身炎症中的重要作用lehu国际乐虎(China)-官方平台网站，該研究爲治療炎症性自身免疫性疾病提供了一種潛在的候選物澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版球客岛-足球篮球赛事直播平台MK(体育科技有限公司)体育·官方网站。

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