腸道菌群在宿主的幼兒期建立球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台，在此期間球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口MK(体育科技有限公司)体育·官方网站HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」，菌群的定植對宿主的發育和長期健康至關重要HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6comlehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司。孕期健康的母體環境是後代腸道菌群發育的重要保障球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台星空·体育(中国集团)官方网站HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」。然而Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6com球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司，越來越多的流行病學研究表明球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台，懷孕期間不利的母體環境因素會擾亂後代的腸道菌群MG不朽情缘·(中国版区)官方网站HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台，導致他們在成年後易患多種疾病球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台HOME_U8国际_U8共创美好未来。産前地塞米松暴露（PDE）就會導致成年後代對各種疾病的易感性增加HOME_U8国际_U8共创美好未来，但其對腸道微生物群組成的影響以及與疾病易感性的關系尚不清楚lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光星空·体育(中国集团)官方网站。

2024年2月星空·体育(中国集团)官方网站，来自武汉大学的汪晖教授團隊在Cell Rep Med（IF=14.3）发表了题为“Epigenetic programming mediates abnormal gut microbiota and disease susceptibility in offspring with prenatal dexamethasone exposure”的文章HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」HOME_U8国际_U8共创美好未来lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司。本研究通过对PDE的大鼠后代进行16S、宏基因组、胆汁酸检测等技术手段HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司星空·体育(中国集团)官方网站，阐明了产前地塞米松暴露对雌性后代大鼠肠道菌群和胆汁淤积性肝损伤易感性的影响机制MK(体育科技有限公司)体育·官方网站球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台HOME_U8国际_U8共创美好未来。从宫内肠道发育不良的角度出发lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司，解读了产前暴露于不良环境因素的后代肠道菌群失调的形成HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」，为胎儿源性疾病的预防和早期干预提供了线索lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司HOME_U8国际_U8共创美好未来HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」。其中16S、胆汁酸检测由諾禾致源提供HOME_U8国际_U8共创美好未来意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光星空·体育(中国集团)官方网站。

研究思路

研究結果

1. PDT對嬰兒腸道菌群組成的影響

爲了探討産前地塞米松治療（PDT）在临床上对婴儿肠道菌群的影响球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台，作者收集了76名6个月大婴儿的粪便球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6comMG不朽情缘·(中国版区)官方网站，进行16S rRNA测序用于肠道菌群分析MK(体育科技有限公司)体育·官方网站。作者发现PDT组与未接受PDT的婴儿（CON组）在分娩方式、喂养类型、抗生素暴露和胎龄等相关因素方面没有差异球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6com，而肠道菌群的变异与PDT、性别和母体抗生素暴露显著相关（圖1A）球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6com。与CON组相比Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6com，PDT组的Chao1指数和Shannon指数均显著降低（圖1B、1C、1E和1F）星空·体育(中国集团)官方网站，在PDT组中球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口，女性和男性之间的肠道菌群组成也有显著差异（圖1H-I）意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光。实时qPCR进一步证实了女婴中与PDT相关的粘蛋白嗜酸乳杆菌减少（圖1J）HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」MG不朽情缘·(中国版区)官方网站。这些结果表明MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，PDT后的6个月大婴儿的肠道菌群在性别差异的情况下发生了显著的群落和分类变化意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」MK(体育科技有限公司)体育·官方网站。

圖1 PDT對嬰兒腸道菌群組成的影響

2. PDE雌性後代大鼠腸道菌群定植和組成的變化

對孕期大鼠進行PDE后HOME_U8国际_U8共创美好未来Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6comMK(体育科技有限公司)体育·官方网站，收集其后代大鼠出生后不同时间点的粪便进行16S rRNA测序HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台。在雌性后代大鼠中MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，与CON组相比HOME_U8国际_U8共创美好未来，PDE组的肠道菌群Chao1指数在PW2（出生后2周）和PW12处显著降低（圖2A和2D）lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司，在PW2、PW6和PW12（圖2I、K、L）三个时间点球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台，PDE组的肠道菌群的群体分布与CON组显著不同lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6com。而PDE雄性后代大鼠的肠道菌群没有发现显著的群落变化MK(体育科技有限公司)体育·官方网站HOME_U8国际_U8共创美好未来意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光。说明PDE可能导致雌性而非雄性后代大鼠在出生后不同时间点肠道菌群的组成变化HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司。通过给CON组和PDE组灌胃丁酸梭菌和鼠柠檬酸杆菌后球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口，发现与CON组相比意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光，PDE组中较少的有益菌（丁酸梭菌）以及较多的病原菌（鼠柠檬酸杆菌）能够成功定植在肠中（圖2W、X）MK(体育科技有限公司)体育·官方网站lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司HOME_U8国际_U8共创美好未来，说明PDE雌性后代大鼠的肠道微环境出现异常Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6com星空·体育(中国集团)官方网站球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台，并偏向于病原菌而非有益菌的定植HOME_U8国际_U8共创美好未来。

圖2 PDE对出生后不同时间点的雌性后代大鼠肠道菌群定植和组成的影响

3. 抑制结肠粘蛋白介导的PDE雌性后代大鼠肠道菌群改变

爲了找出PDE雌性後代大鼠腸道微環境異常的原因HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」，作者檢測了PW2和PW12結腸組織中多種功能基因的表達HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」。與CON組相比lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司HOME_U8国际_U8共创美好未来，PDE組（PW2）的結腸組織中粘蛋白合成基因（Muc2）和腸道屏障功能基因（Tjp1）的表达水平显著降低（圖3A）意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光HOME_U8国际_U8共创美好未来球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台，表明腸道屏障功能受損HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」MK(体育科技有限公司)体育·官方网站球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口。冗余分析（dbRDA）顯示結腸Muc2表达在解释肠道菌群变异方面优于其他功能基因（圖3B）球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，同时lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司MG不朽情缘·(中国版区)官方网站球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台，PDE组的结肠蛋白Muc2水平也显著降低（圖3C 和 3D）意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6com。PAS染色显示结肠杯状细胞数无变化Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6com，但粘蛋白密度降低（圖3E-3G）MK(体育科技有限公司)体育·官方网站球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口。PW12也能得到类似结果lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司HOME_U8国际_U8共创美好未来。这表明球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」HOME_U8国际_U8共创美好未来，Muc2是PDE雌性后代大鼠肠道菌群的主要调节因子Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6comHOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」，其下调可能解释了肠道菌群定植的异常肠道微环境MK(体育科技有限公司)体育·官方网站球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口。

圖3 PDE對雌性後代大鼠結腸功能及腸道菌群的影響

4. PDE抑制雌性後代大鼠出生前後結腸Muc2表達

作者首先測試了與胎兒腸道中細胞增殖和分化相關的基因的表達HOME_U8国际_U8共创美好未来Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6com，發現PDE雌性胎鼠的肠道增殖受到抑制意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光，肠道分化失调HOME_U8国际_U8共创美好未来HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」，Muc2下调（圖4A-D）HOME_U8国际_U8共创美好未来，说明Muc2下调始于宫内期HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口。为了研究其宫内编程机制球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，作者筛选并检测了能够调节胎儿肠道中Muc2表达的多种转录因子星空·体育(中国集团)官方网站球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口，在调节因子中MG不朽情缘·(中国版区)官方网站，作者发现CDX2的下调可能介导PDE雌性后代大鼠出生前后结肠Muc2的持续低表达意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口，CDX2的持续低表达可能与PDE激活GR/HDAC11信号下调CDX2启动子区H3K14ac水平有关（圖4）HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」HOME_U8国际_U8共创美好未来星空·体育(中国集团)官方网站。

圖4 PDE對雌性後代大鼠出生前後結腸Muc2和CDX2表達的影響

5. 地塞米松通過表觀遺傳修飾抑制杯狀細胞中 MUC2 的表达

隨後作者用人杯狀細胞系 LS174T 细胞来确定地塞米松对 MUC2 表达的影响并阐明其分子机制HOME_U8国际_U8共创美好未来星空·体育(中国集团)官方网站。与 MUC2 的 mRNA 水平降低相似（圖5A）HOME_U8国际_U8共创美好未来MG不朽情缘·(中国版区)官方网站，CDX2 的 mRNA 水平 （圖5B）Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6com意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光，以及 MUC2 和 CDX2 的蛋白质水平（圖5C-5E）lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司，在地塞米松处理的细胞中均显著降低球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台MG不朽情缘·(中国版区)官方网站lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司。PAS染色显示HOME_U8国际_U8共创美好未来lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司，地塞米松处理的细胞中的粘蛋白产生减少（圖5F 和 5G）lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司。说明地塞米松可以通过下调CDX2来抑制杯状细胞中MUC2的表达和粘蛋白的产生MG不朽情缘·(中国版区)官方网站球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台。作者还发现地塞米松可显著促进GR与CDX2启动子区的结合（圖5K）球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口。并通过实验验证了地塞米松通过激活 GR 并随后募集 HDAC11 来促进 HDAC11 修饰 CDX2 启动子区域lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口，导致 CDX2 启动子区域的 H3K14ac 水平降低MG不朽情缘·(中国版区)官方网站星空·体育(中国集团)官方网站，最终降低 CDX2 和 MUC2 表达这一分子机制球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光。

圖5 地塞米松對LS174T細胞MUC2表達的影響及其表觀遺傳機制

6. PDE雌性後代大鼠的腸道菌群改變介導膽汁淤積性肝損傷的易感性

基于先前的研究以及血清學和肝髒病理指標Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6com球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台，作者證實了PDE雌性后代大鼠在成年期存在胆汁淤积性肝损伤（圖6A-E）MG不朽情缘·(中国版区)官方网站。PDE雌性成年大鼠的血清胆汁酸谱表现为部分初级胆汁酸（CA、CDCA、α-MCA、β-MCA、GCA和GCDCA）和次级胆汁酸（GDCA和GDUCA）水平的升高（圖6I）意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光。作者还在PW20进行了肠道菌群分析球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口，PDE组和CON组肠道菌群的种群分布差异很大（圖6G）球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台，并且一些胆汁酸代谢细菌（罗伊氏乳杆菌和约翰逊乳杆菌）的丰度显着降低（圖6H）MG不朽情缘·(中国版区)官方网站。这些结果表明球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，PDE诱导的成年雌性后代大鼠胆汁淤积性肝损伤可能与肠道菌群改变导致的血清一级和次级胆汁酸升高有关Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6com星空·体育(中国集团)官方网站球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口。随后HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」，通过FMT验证了肠道微生物群的改变有助于成年PDE雌性后代大鼠的胆汁淤积性肝损伤lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司。

圖6 腸道菌群的改變增加了PDE雌性後代大鼠對膽汁淤積性肝損傷的易感性

7. 隨訪PDT女性後代2歲半時腸道菌群組成和膽汁酸代謝的變化

爲了探究PDT女婴中是否也存在PDE雌性大鼠中异常的肠道菌群组成星空·体育(中国集团)官方网站MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，作者对6个月大的女婴进行了隨訪至2岁半意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光HOME_U8国际_U8共创美好未来lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司，并收集了她们的粪便样本进行16S和宏基因組測序意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光。16S测序结果显示球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6comlehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司，PDT组的Chao1指数和Shannon指数均较CON组显著降低（圖7A和7B）MK(体育科技有限公司)体育·官方网站意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光，两组肠道菌群的群落结构可以分开（圖7C）HOME_U8国际_U8共创美好未来MG不朽情缘·(中国版区)官方网站。MaAsLin2分析显示HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」，PDT组中参与胆汁酸代谢的细菌显著减少（圖7D）HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司。宏基因組測序的数据则进一步证实了上述结果球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6com。最后lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司星空·体育(中国集团)官方网站意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光，作者分析了 2岁半女婴的粪便胆汁酸星空·体育(中国集团)官方网站，在分化细菌的丰度与粪便胆汁酸的水平之间进行了相关性分析（圖7J）球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6com星空·体育(中国集团)官方网站。发现拟杆菌属的丰度与GDCA和DCA水平呈正相关意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光，但与CA水平呈显著负相关星空·体育(中国集团)官方网站。乳酸菌丰度与LCA水平呈正相关球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台MK(体育科技有限公司)体育·官方网站。总的来说星空·体育(中国集团)官方网站，在PDT雌性后代中肠道菌群组成的改变持续存在MG不朽情缘·(中国版区)官方网站HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口，并且与胆汁酸代谢异常有关lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司MG不朽情缘·(中国版区)官方网站HOME_U8国际_U8共创美好未来。

圖7 PDT對2歲半女嬰腸道菌群的影響

小編總結

本研究中意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光，作者使用16S、宏基因组、代谢组等技术手段Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6com星空·体育(中国集团)官方网站意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光，研究了产前地塞米松暴露对女性后代肠道菌群组成的改变意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台星空·体育(中国集团)官方网站。在子宫内HOME_U8国际_U8共创美好未来MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，地塞米松可以激活大鼠胎儿肠杯状细胞中的GR星空·体育(中国集团)官方网站MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，并诱导GR易位到细胞核中MK(体育科技有限公司)体育·官方网站lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司。一方面Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6com意昂体育5 -Kgame〈官方认证〉意昂5登录即享,美好时光HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」，活化的GR直接与CDX2的启动子区结合球友会QY(千亿中国)有限公司-会员入口HOME_U8国际_U8共创美好未来MG不朽情缘·(中国版区)官方网站，抑制其转录表达HOME_U8国际_U8共创美好未来。另一方面球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台，激活的 GR 将 HDAC11 募集到细胞核并降低 CDX2 启动子区域的 H3K14ac 水平MK(体育科技有限公司)体育·官方网站，从而抑制 CDX2 及其下游 MUC2 的转录表达Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6comHOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」。这种由子宫内CDX2异常表观遗传修饰引起的MUC2表达抑制可以持续到出生后HOME-沐鸣娱乐「强保障平台,更省心注册」，导致肠杯状细胞粘蛋白合成的持续减少球速体育(中文)官方网站 - 最全赛事直播平台MG不朽情缘·(中国版区)官方网站。肠腔粘液缺乏会导致定植不平衡和肠道菌群组成改变HOME_U8国际_U8共创美好未来MG不朽情缘·(中国版区)官方网站星空·体育(中国集团)官方网站，从而影响胆汁酸代谢并最终导致胆汁淤积性肝损伤Z6尊龙旗舰厅(中国)凯时 - 人生就是搏!z6comHOME_U8国际_U8共创美好未来。

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參考文獻

Lu X, Chen B, Xu D, et al. Epigenetic programming mediates abnormal gut microbiota and disease susceptibility in offspring with prenatal dexamethasone exposure [J]. Cell Rep Med, 2024.