非凋亡性調節性細胞死亡因其能繞過細胞凋亡的優勢而成爲肝癌治療領域的研究熱點B·体育【中国官】B-sports登录入口球友直播,球友体育,球友足球直播,球友体育直播，銅死亡和鐵死亡因其獨特的金屬驅動細胞死亡的方式有望在克服肝癌細胞凋亡抗性方面發揮巨大作用必一·运动(B - Sports)体育官方网站。然而尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，細胞內銅和鐵濃度不足、腫瘤微環境（TME）複雜以及銅死亡和鐵死亡之間交叉調節的機制不明嚴重限制了其治療效果杏鑫|杏鑫登录|杏鑫注册|杏鑫平台|杏鑫官方。

2024年4月杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载MG不朽情缘·(中国版区)官方网站B·体育【中国官】B-sports登录入口，来自哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的张晓领及其研究團隊在材料领域顶刊Advanced Functional Materials（IF=19）发表了题为“A Copper/Ferrous-Engineering Redox Homeostasis Disruptor for Cuproptosis/Ferroptosis Co-Activated Nanocatalytic Therapy in Liver Cancer”的文章澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网。本研究构建了一种空心普鲁士蓝 (CHP) 纳米酶CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，用于装载光敏剂吲哚菁绿 (ICG) 和O₂飽和的全氟己烷 (PFH)澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站，稱爲O₂-PFH@CHPI納米顆粒（NPs）澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站杏鑫|杏鑫登录|杏鑫注册|杏鑫平台|杏鑫官方尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，用以誘導銅死亡和鐵死亡MG不朽情缘·(中国版区)官方网站尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载。通過轉錄組和代謝組分析強調了線粒體介導的抗腫瘤機制必一·运动(B - Sports)体育官方网站CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网杏鑫|杏鑫登录|杏鑫注册|杏鑫平台|杏鑫官方，O₂-PFH@CHPI NPs引发的氧化应激可通过干扰肝癌中的线粒体代谢显著引发铜死亡/铁死亡的协同治疗必一·运动(B - Sports)体育官方网站，该研究也为铜/铁工程纳米酶进行铜死亡/铁死亡多模式协同治疗提供了新的指导杏鑫|杏鑫登录|杏鑫注册|杏鑫平台|杏鑫官方。文中轉錄組、非靶向代謝與GM200代谢组检测服务由諾禾致源提供必一·运动(B - Sports)体育官方网站B·体育【中国官】B-sports登录入口CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网。

研究思路

研究結果

1. O₂-PFH@CHPI NPs的特性

作者通過四步合成程序制備原材料並合成了O₂-PFH@CHPI NPs（圖1a）CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站，其良好的生物相容性和生物降解性保证了其在体内的安全性尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网。并且其具有POD 样和GPx样催化活性CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网MG不朽情缘·(中国版区)官方网站，得益于Cu²⁺到Cu⁺和Fe²⁺到Fe³⁺的價態轉變CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网MG不朽情缘·(中国版区)官方网站必一·运动(B - Sports)体育官方网站，CHP納米酶可以實現相關酶底物的循環再生MG不朽情缘·(中国版区)官方网站CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载，這有利于持續催化過程以放大氧化應激以進行後續的腫瘤治療球友直播,球友体育,球友足球直播,球友体育直播B·体育【中国官】B-sports登录入口。同時其具有光熱控制O₂釋放能力CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网必一·运动(B - Sports)体育官方网站，能顯著增強腫瘤氧合杏鑫|杏鑫登录|杏鑫注册|杏鑫平台|杏鑫官方，達到富氧光動力療法（Oxy-PDT）的效果必一·运动(B - Sports)体育官方网站杏鑫|杏鑫登录|杏鑫注册|杏鑫平台|杏鑫官方CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网。

圖1 O₂-PFH@CHPI NPs的合成制备

2. 體外細胞攝取和治療效果

随后CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网U8国际·[中国区]有限公司官网杏鑫|杏鑫登录|杏鑫注册|杏鑫平台|杏鑫官方，作者研究了在细胞水平上的体外治疗效果（圖2a）U8国际·[中国区]有限公司官网MG不朽情缘·(中国版区)官方网站。O₂-PFH@CHPI NPs即使在高浓度下也对成纤维细胞无害杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载，并且Huh7肿瘤细胞摄取NPs后其存活率降低必一·运动(B - Sports)体育官方网站CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网杏鑫|杏鑫登录|杏鑫注册|杏鑫平台|杏鑫官方，表明了其安全性和较好的治疗效果（圖2b、c）CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网。肿瘤细胞中高表达的GSH是不可替代的抗氧化剂MG不朽情缘·(中国版区)官方网站，能通过清除ROS来维持细胞氧化还原平衡来保护肿瘤细胞免受氧化应激澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站。O₂-PFH@CHPI NPs则能有效降低GSH的含量（圖2f）必一·运动(B - Sports)体育官方网站杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载，诱导氧化应激尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，使Huh7细胞中氧化还原的稳态倾斜U8国际·[中国区]有限公司官网CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载，从而达到令人满意的抗肿瘤效果必一·运动(B - Sports)体育官方网站CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网杏鑫|杏鑫登录|杏鑫注册|杏鑫平台|杏鑫官方。

圖2 體外治療效果

3. 体外铜死亡和铁死亡评估

在细胞内氧化应激状态增强的推动下杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站，作者进一步研究了铁死亡和铜死亡的表现（圖3a）尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网。鐵死亡的特征是鐵過載、LPO積累和GPX4抑制球友直播,球友体育,球友足球直播,球友体育直播B·体育【中国官】B-sports登录入口尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，提高細胞內ROS生成和誘導GPX4失活是誘發鐵死亡的兩個重要策略CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网B·体育【中国官】B-sports登录入口。實驗結果顯示CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网，O₂-PFH@CHPI NPs+NIR（近红外）处理可显著促进ROS生成和GSH消耗U8国际·[中国区]有限公司官网尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，并且GPX4的表达也低于其他组（圖3b）杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载球友直播,球友体育,球友足球直播,球友体育直播杏鑫|杏鑫登录|杏鑫注册|杏鑫平台|杏鑫官方。荧光探针显示该处理组呈现最亮的绿色荧光球友直播,球友体育,球友足球直播,球友体育直播MG不朽情缘·(中国版区)官方网站CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网，表明LPO的有效积累（圖3c）MG不朽情缘·(中国版区)官方网站杏鑫|杏鑫登录|杏鑫注册|杏鑫平台|杏鑫官方CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网。这也表明O₂-PFH@CHPI NPs可以有效抑制GSH/GPX4轴并诱导LPO形成CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网必一·运动(B - Sports)体育官方网站球友直播,球友体育,球友足球直播,球友体育直播，最终激活Huh7细胞的铁死亡尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版U8国际·[中国区]有限公司官网B·体育【中国官】B-sports登录入口。而O₂-PFH@CHPI NPs+NIR处理使得DLAT聚集并抑制上游FDX1蛋白的表达澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站B·体育【中国官】B-sports登录入口，从而扰乱线粒体代谢以促进铜死亡（圖3e、f）CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网U8国际·[中国区]有限公司官网。铜死亡和铁死亡的共同激活密切相关CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版必一·运动(B - Sports)体育官方网站，其在肿瘤治疗中都发挥着不可替代的作用尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版。氧化应激引发的铁死亡/铜死亡可能首先引起线粒体损伤尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版球友直播,球友体育,球友足球直播,球友体育直播，进而加剧氧化应激尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版B·体育【中国官】B-sports登录入口，促进铁死亡和铜死亡杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载，从而在Huh7细胞中实现相互增强的治疗效果澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网必一·运动(B - Sports)体育官方网站。

圖3 銅死亡和鐵死亡的體外評估

4. O₂-PFH@CHPI介導的腫瘤治療機制

作者通過轉錄組和代謝組分析以揭示O₂-PFH@CHPI介导的肿瘤治疗潜在分子机制（圖4a）杏鑫|杏鑫登录|杏鑫注册|杏鑫平台|杏鑫官方尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版U8国际·[中国区]有限公司官网。O₂-PFH@CHPI+NIR处理后B·体育【中国官】B-sports登录入口杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站，共有872个基因发生差异表达（圖4b）澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站必一·运动(B - Sports)体育官方网站U8国际·[中国区]有限公司官网。GO富集显示这些差异表达基因（DEG）参与了氧化应激或活性氧的反应等（圖4e）必一·运动(B - Sports)体育官方网站澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站。GSEA富集分析表明球友直播,球友体育,球友足球直播,球友体育直播尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载，基因表达的变化与线粒体相关通路呈正相关CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载，包括TCA循环和呼吸电子传递、OXPHOS和线粒体Fe-S簇生物合成（圖4g）B·体育【中国官】B-sports登录入口澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版。KEGG分析还强调了FoxO信号通路杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载B·体育【中国官】B-sports登录入口，其与ROS之间存在反馈回路杏鑫|杏鑫登录|杏鑫注册|杏鑫平台|杏鑫官方。这些表明O₂-PFH@CHPI+NIR通過誘導氧化應激損傷、線粒體功能障礙和炎症反應導致腫瘤抑制MG不朽情缘·(中国版区)官方网站球友直播,球友体育,球友足球直播,球友体育直播。

圖4 治療機制

5. O₂-PFH@CHPI介導的腫瘤治療的代謝組學分析

作者對O₂-PFH@CHPI+NIR處理引起的代謝組改變進行了分析CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，TCA循環中重要的産物NADH在O₂-PFH@CHPI+NIR组显著下调（圖5c）澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版必一·运动(B - Sports)体育官方网站，GSH含量也明显下降球友直播,球友体育,球友足球直播,球友体育直播，进一步证明了其消耗GSH的能力（圖5f）U8国际·[中国区]有限公司官网澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站杏鑫|杏鑫登录|杏鑫注册|杏鑫平台|杏鑫官方。花生四烯酸和二十二碳四烯酸的显著增加、α-酮戊二酸的積累等也表明了铜死亡和铁死亡通过花生四烯酸代谢途径、糖酵解、氧化磷酸化通路等途径诱导线粒体功能障碍（圖5h、i）尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版杏鑫|杏鑫登录|杏鑫注册|杏鑫平台|杏鑫官方杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载。

圖5 代謝組學數據

6. O₂-PFH@CHPI NPs的體內治療效果

通过静脉给药小鼠来进一步评估体内的抗肿瘤效果（圖6a）澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站，作者發現O₂-PFH@CHPI+NIR组肿瘤生长受到了明显的抑制（圖6f、g）杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载MG不朽情缘·(中国版区)官方网站，并且经过14天的治疗后CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版必一·运动(B - Sports)体育官方网站，小鼠的正常器官没有明显的炎症或损伤CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网，证明其治疗的安全性（圖6j、k）必一·运动(B - Sports)体育官方网站杏鑫|杏鑫登录|杏鑫注册|杏鑫平台|杏鑫官方杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载。H&E染色结果显示MG不朽情缘·(中国版区)官方网站尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，O₂-PFH@CHPI+NIR组的肿瘤坏死最严重（圖6i）B·体育【中国官】B-sports登录入口，证实了其强大的杀伤效果U8国际·[中国区]有限公司官网。随后作者还评估了铜死亡和铁死亡的体内表现澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站杏鑫|杏鑫登录|杏鑫注册|杏鑫平台|杏鑫官方，通过代谢组学的数据得到的关键代谢物变化与体外治疗的变化一致尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载CQ9电子·(中国区)官方app网站有限公司官网，从而说明了O₂-PFH@CHPI NPs具有令人满意的生物安全性和出色的治疗效果澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站，可用于体内应用B·体育【中国官】B-sports登录入口。

圖6 體內抗腫瘤能力

小編總結

本研究中杏鑫|杏鑫登录|杏鑫注册|杏鑫平台|杏鑫官方，作者設計了一種通過破壞細胞內氧化還原穩態並協同銅死亡和鐵死亡來治療腫瘤的治療策略U8国际·[中国区]有限公司官网B·体育【中国官】B-sports登录入口。爲此合成的O₂-PFH@CHPI NPs作为可生物降解的纳米平台尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，以促进ROS的产生和GSH的消耗杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站杏鑫|杏鑫登录|杏鑫注册|杏鑫平台|杏鑫官方。其不仅表现出高温增强的POD样和GPx样催化活性尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版必一·运动(B - Sports)体育官方网站，还表现出Oxy-PDT疗效杏鑫|杏鑫登录|杏鑫注册|杏鑫平台|杏鑫官方。其介导的铜死亡和铁死亡通过TCA循环、呼吸电子传递和氧化磷酸化等途径共同诱导线粒体功能障碍杏鑫|杏鑫登录|杏鑫注册|杏鑫平台|杏鑫官方U8国际·[中国区]有限公司官网，这些通过转录组和代谢组数据得到了验证尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版U8国际·[中国区]有限公司官网。该研究也为铜/铁工程纳米酶进行铜死亡/铁死亡多模式协同治疗提供了新的指导MG不朽情缘·(中国版区)官方网站澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站U8国际·[中国区]有限公司官网。

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參考文獻

Xiaoling Zhang, Jiuxin Zhu, Sihao Wang, et al. A Copper/Ferrous-Engineering Redox Homeostasis Disruptor for Cuproptosis/Ferroptosis Co-Activated Nanocatalytic Therapy in Liver Cancer [J]. Advanced Functional Materials,2024.