發表期刊：Immunity

文章名稱：Interleukin-34-orchestrated tumor-associated macrophage reprogramming is required for tumor immune escape driven by p53 inactivation

發表時間：2024年8月

影響因子：32.4

諾禾致源提供服務：10x Genomics Visium

研究總結：

作爲癌症中最常見的基因突變DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网标题PG·电子(中国大陆)官方直营网站，超過一半的人類癌症中存在導致轉錄失活的p53突变PG·电子(中国大陆)官方直营网站标题kg体育·(中国区)官方网站 - Play。然而p53如何调节免疫景观以形成一个有利于免疫逃逸的生态位仍然不清楚球友直播-球友直播app下载_球友直播app标题熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站。中國科学技术大学魏海明團隊在Immunity在线發表题为Interleukin-34-orchestrated tumor-associated macrophage reprogramming is required for tumor immune escape driven by p53 inactivation的研究论文EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，研究發现在p53失活的肝癌中EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，癌症干细胞（CSCs）建立了一个由白介素-34（IL-34）主导的生态位以促进肿瘤發生球友直播-球友直播app下载_球友直播app。机制上發现Il34是一個受到p53轉錄抑制的基因杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台kg体育·(中国区)官方网站 - Play，p53的失活導致CSCs分泌IL-34kg体育·(中国区)官方网站 - Play标题意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」。IL-34通過CD36介導的脂肪酸氧化代謝增加熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网PG·电子(中国大陆)官方直营网站，驅動泡沫樣腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的M2樣極化PG·电子(中国大陆)官方直营网站。這些由IL-34主導的TAMs抑制了CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，从而促进了免疫逃逸EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」PG·电子(中国大陆)官方直营网站。阻斷IL-34-CD36通路引發了抗肿瘤免疫意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」，并与抗PD-1免疫疗法协同作用EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网，最终導致完全缓解杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」。该研究結果揭示了p53调节肿瘤免疫微环境的潜在机制DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站，并为p53失活相关癌症的免疫疗法提供了一个潜在的靶点PG·电子(中国大陆)官方直营网站。本研究中10x visium空間轉錄組測序服務由諾禾致源提供DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网kg体育·(中国区)官方网站 - PlayPG·电子(中国大陆)官方直营网站。

TP53（編碼p53蛋白）是人類癌症中突變最頻繁的基因kg体育·(中国区)官方网站 - PlayPG·电子(中国大陆)官方直营网站标题。大多數TP53突变發生在核心DNA結合域杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」，使轉錄因子功能失活PG·电子(中国大陆)官方直营网站EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」kg体育·(中国区)官方网站 - Play，p53功能的丧失被认为是多种肿瘤的驱动因素PG·电子(中国大陆)官方直营网站DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」。作为一种轉錄因子kg体育·(中国区)官方网站 - Play熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站，p53是一种序列特异性的DNA結合蛋白杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站，直接启动包括CDKN1A和MDM2在内的大量基因的轉錄标题球友直播-球友直播app下载_球友直播app，同時也直接抑制许多其它基因的表达意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」kg体育·(中国区)官方网站 - Play，如CPS1和NANOGEON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」球友直播-球友直播app下载_球友直播app。p53因其在诱导受压细胞的细胞周期停滞和凋亡中的作用PG·电子(中国大陆)官方直营网站，被稱为“基因組的守护者”球友直播-球友直播app下载_球友直播appkg体育·(中国区)官方网站 - Play。在小鼠模型中球友直播-球友直播app下载_球友直播app杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台标题，p53的重袖洡活被证明是一种强有力的癌症治疗方法球友直播-球友直播app下载_球友直播appEON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，可以導致多种类型肿瘤的消退球友直播-球友直播app下载_球友直播appPG·电子(中国大陆)官方直营网站标题。值得注意的是杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，p53重袖洡活引起肿瘤消退需要免疫系统的参与熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网。然而杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」，目前关于p53调控TIME（肿瘤免疫微环境）的知识有限且分散熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站kg体育·(中国区)官方网站 - Play。p53如何通过调控免疫景观来创造免疫逃逸环境仍需进一步研究kg体育·(中国区)官方网站 - PlayEON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」PG·电子(中国大陆)官方直营网站。

研究成果一

IL-34 是 p53 失活驱动的肿瘤發生所必需的关键因子

爲了研究 p53 如何调节肿瘤微环境（TIME）EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网，利用 CRISPR-Cas9 和轉座子介导的基因编辑系统kg体育·(中国区)官方网站 - PlayPG·电子(中国大陆)官方直营网站DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网，生成了 p53 缺失型（Trp53^null）和 p53 野生型（Trp53^WT）自發性肝癌小鼠模型球友直播-球友直播app下载_球友直播app。通过 RNA-seq 分析發现 Il34 在 Trp53^null 腫瘤中的表达显著增加EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」。这一發现通过 q-PCR、ELISA 和免疫印迹得到证实标题熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台。此外研究还提取了原代肿瘤细胞培养物杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网，并通过单核 RNA 測序（snRNA-seq）确定了 TIME 中分泌 IL-34 的细胞亚群DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网。結果表明PG·电子(中国大陆)官方直营网站杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台，在 Trp53^null腫瘤中EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，癌症幹細胞（CSC）是主要的 IL-34 分泌细胞熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」。为了进一步研究 IL-34 对 Trp53^null肝癌發展的影響杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台，研究生成了 Il34^-/- 小鼠並注射 Trp53+Pten 或 Trp53+Myc 质粒以诱导自發性 Trp53^null 肝癌DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网。結果显示DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网标题，与 Il34^+/- 对照組相比熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」，Il34^-/- 小鼠中未觀察到 Trp53^null肝癌的肿瘤發生EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网。这表明 IL-34 是 p53 失活驱动的肿瘤發生所需的关键因子kg体育·(中国区)官方网站 - Play。

研究成果二

p53功能喪失直接誘導IL-34分泌

研究表明在p53缺失的CT細胞和AML12細胞中EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，基因敲除Trp53導致p21表达无法在Nutlin-3处理后增加DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网标题杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网，同時IL-34表达显著上调杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台。相反杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网kg体育·(中国区)官方网站 - Play，p53在PT细胞中的过表达显著抑制IL-34轉錄杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站。与此一致kg体育·(中国区)官方网站 - Play，TP53基因敲除在HepG2细胞中也導致IL-34表达增加熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台。通过染色质免疫沉淀（ChIP）和高通量測序意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」标题，我们發现p53直接結合到IL34和CDKN1A（p21）基因位點杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网。進一步的ChIP-PCR等實驗也證實了p53與IL34启动子的結合DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」。为了验证p53对IL-34启动子轉錄活性的调控作用EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，实验构建了含有IL-34启动子的荧光素酶报告质粒意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」PG·电子(中国大陆)官方直营网站球友直播-球友直播app下载_球友直播app，并与WT p53共轉染293T细胞熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站。結果显示PG·电子(中国大陆)官方直营网站kg体育·(中国区)官方网站 - Play，p53过表达導致荧光素酶活性显著下降杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」，但与突变型p53（R249S或R175H）共轉染時未观察到这种下降EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台。启动子实验表明熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站，p53调控活性依赖于IL-34启动子上的特定区域（-1200到-800）熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站。共识p53結合位点（-858到-838）的突变消除了p53对荧光素酶活性的抑制作用EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网。综上所述kg体育·(中国区)官方网站 - Play，p53通过直接結合IL-34启动子抑制其轉錄熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，p53缺失或突变会導致这种调控作用的丧失杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网PG·电子(中国大陆)官方直营网站熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站。

研究成果三

IL-34 诱导的促肿瘤泡沫状巨噬细胞在p53失活的CSCs附近积聚

研究表明杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网PG·电子(中国大陆)官方直营网站，IL-34在Trp53缺失（Trp53^null）肝癌中促進了腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的富集和促肿瘤极化球友直播-球友直播app下载_球友直播appPG·电子(中国大陆)官方直营网站。通过CIBERSORT分析DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网，發现IL-34的表达与巨噬细胞比例正相关球友直播-球友直播app下载_球友直播appEON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」。单细胞RNA測序和流式细胞术結果显示标题杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」，Trp53^null腫瘤中巨噬細胞和單核細胞的浸潤顯著增加kg体育·(中国区)官方网站 - Play，且這些巨噬細胞多數來自單核細胞EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网，而非Kupffer 细胞球友直播-球友直播app下载_球友直播appDB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台。空間轉錄組学和免疫組织化学进一步证实EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」kg体育·(中国区)官方网站 - Play，IL-34分泌的癌症干细胞（CSC）附近聚集了大量巨噬细胞杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」。在Trp53^null腫瘤中的TAM表現出泡沫細胞特征和M2型巨噬細胞的標志物表達增加杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」PG·电子(中国大陆)官方直营网站，並且這些TAM富集了促進脂質滴形成的基因标题EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网。培養實驗表明杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台PG·电子(中国大陆)官方直营网站EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，Trp53^-/-腫瘤細胞能促進BMDM的脂质积累和促肿瘤极化熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站，而这个过程依赖于IL-34的存在意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」PG·电子(中国大陆)官方直营网站标题。这些結果表明IL-34在Trp53^null腫瘤中通過促進脂質積累和M2型極化杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网球友直播-球友直播app下载_球友直播app，增強了TAM的促腫瘤功能意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」。

研究成果四

IL-34通過CD36促進脂肪酸攝取並誘導巨噬細胞促腫瘤極化的代謝重編程

IL-34通过促进CD36的表达来增加TAMs中的脂质积累杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台PG·电子(中国大陆)官方直营网站DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网。使用脂肪酸探针BODIPY FL C₁₂測定發现意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」PG·电子(中国大陆)官方直营网站杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网，暴露于IL-34之後的BMDMs中脂肪酸攝取顯著增加杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站球友直播-球友直播app下载_球友直播app。RNA-seq和qPCR分析顯示杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网，暴露于IL-34後的BMDMs中CD36的表達水平升高球友直播-球友直播app下载_球友直播app熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站kg体育·(中国区)官方网站 - Play。CD36抑制劑SSO或CD36抗體預處理的BMDMs在IL-34暴露後脂質積累未增加杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站，表明CD36是脂肪酸積累的關鍵杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台。

此外DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网，IL-34通過上調PPAR-γ信號促進CD36的表達球友直播-球友直播app下载_球友直播app杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台kg体育·(中国区)官方网站 - Play，PPAR-γ抑制劑T0070907預處理後EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，IL-34無法增加CD36的表達杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网。IL-34還通過代謝重編程促進M2樣巨噬細胞極化kg体育·(中国区)官方网站 - Play标题杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台，GSEA分析表明暴露于IL-34的BMDMs中FAO基因富集並上調杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台。Seahorse分析顯示PG·电子(中国大陆)官方直营网站DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网，IL-34增加了BMDMs的氧氣消耗DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站，這種增加被FAO酶CPT1抑制劑阻斷球友直播-球友直播app下载_球友直播appkg体育·(中国区)官方网站 - Play意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」，並且BMDMs展示了增加的線粒體膜電位kg体育·(中国区)官方网站 - Play。然而PG·电子(中国大陆)官方直营网站杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网，Cd36沈默的RAW264.7细胞暴露于IL-34并未導致氧气消耗增加和M2样巨噬细胞极化球友直播-球友直播app下载_球友直播app意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」。预处理BMDMs用SSO或etomoxir后PG·电子(中国大陆)官方直营网站球友直播-球友直播app下载_球友直播app，IL-34也未能促进M2样巨噬细胞极化PG·电子(中国大陆)官方直营网站。这表明CD36和FAO是IL-34诱导的巨噬细胞极化的关键成分熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站。提出IL-34-CD36轴线负责泡沫状促肿瘤TAMs的形成PG·电子(中国大陆)官方直营网站意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」。

研究成果五

IL-34 协调 CD36 介导的代谢重编程意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」，驱动 Trp53null缺失肿瘤中 TAMs 的促肿瘤极化

研究IL-34-CD36軸在Trp53^null腫瘤中的作用熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站标题，特别是在泡沫状促肿瘤的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的表現kg体育·(中国区)官方网站 - PlayDB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」。首先DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网球友直播-球友直播app下载_球友直播app，骨髓來源的巨噬細胞（BMDMs）與Trp53^+/+或Trp53^-/-肿瘤细胞共培养标题杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」。結果显示kg体育·(中国区)官方网站 - Play标题，与Trp53^-/-腫瘤細胞共培養的BMDMs表現出更高的CD36和脂肪酸氧化（FAO）基因Cpt1a的表達杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」，而在Trp53^-/-腫瘤細胞中敲除Il34基因消除了這種增加熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网。這表明Trp53^-/-腫瘤細胞分泌的IL-34可以誘導巨噬細胞中的CD36表達和FAO熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」kg体育·(中国区)官方网站 - Play。通過重新分析Trp53^null肝腫瘤的snRNA-seq数据标题熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站kg体育·(中国区)官方网站 - Play，我们發现MDMs中Cd36的表達最高杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，並且KEGG分析显示这些细胞富集了脂肪酸代谢相关通路和PPAR信号通路意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」，这些通路正向调节CD36表达熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网。流式细胞术分析和多重免疫組化染色进一步确认意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」，Trp53^null肝腫瘤中的TAMs表现出更高的CD36表达水平EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」。这些結果表明IL-34通过CD36介导的脂肪酸代谢变化球友直播-球友直播app下载_球友直播app，推动了泡沫状巨噬细胞向M2样巨噬细胞的极化标题。为了验证IL-34-CD36軸在体内的作用意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」，我们进行了Il34过表达和敲除实验kg体育·(中国区)官方网站 - Play杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网。發现Il34過表達的腫瘤TAMs比例更高熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」，且增加了CD36和CD206的表达及脂质含量杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网PG·电子(中国大陆)官方直营网站。同時杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台标题DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网，在PT肿瘤中敲除Il34或在TAMs中條件性敲除Cd36均導致TAMs浸润减少DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站，并且CD36、CD206表达及脂质含量降低标题PG·电子(中国大陆)官方直营网站。这证明IL-34-CD36軸在促进Trp53^null腫瘤中泡沫狀巨噬細胞向M2樣巨噬細胞極化中起關鍵作用熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站。

研究成果六

IL-34調控的TMA抑制T細胞介導的抗腫瘤免疫反應以促進腫瘤免疫逃逸

基因缺失Il34顯著抑制了小鼠PT肿瘤的生长意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，但通过系统性消耗巨噬细胞后标题意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站，这种抑制作用消失意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」，表明IL-34协调的TAMs在肿瘤免疫逃逸中發挥重要作用标题EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」。进一步分析显示PG·电子(中国大陆)官方直营网站，Trp53^null腫瘤中的T細胞比Trp53^WT腫瘤中的T細胞表現出更高的耗竭標志物表達球友直播-球友直播app下载_球友直播app标题杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网，且其CD8⁺ T細胞産生的IFN-γ和TNF-α較少标题杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网。此外kg体育·(中国区)官方网站 - Play杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网，Trp53^null腫瘤中的TAMs在体外实验中对T细胞增殖和IFN-γ产生的抑制能力更强标题。通过共培养实验熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站标题DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网，我们發现PT细胞诱导的BMDMs显著抑制T细胞增殖和IFN-γ产生杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台kg体育·(中国区)官方网站 - Play，但这种抑制作用在Il34基因缺失的情況下消失PG·电子(中国大陆)官方直营网站。進一步實驗證實kg体育·(中国区)官方网站 - PlayPG·电子(中国大陆)官方直营网站，巨噬細胞中Cd36的沈默也消除了T细胞增殖和IFN-γ产生的减少意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站，支持IL-34-CD36軸在TAMs抑制T细胞介导抗肿瘤免疫中的作用kg体育·(中国区)官方网站 - PlayEON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网。在体内实验中球友直播-球友直播app下载_球友直播app标题意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」，Il34基因缺失和TAMs中Cd36条件性基因缺失均導致肿瘤浸润T细胞增加熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站，并抑制PT肿瘤生长熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站。然而DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台，当小鼠接受CD8抗体注射時意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」PG·电子(中国大陆)官方直营网站，IL-34缺失型PT肿瘤和对照PT肿瘤的生长差异消失熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站标题球友直播-球友直播app下载_球友直播app。这些数据共同表明意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」PG·电子(中国大陆)官方直营网站DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网，IL-34-CD36轴协调的TAMs通过抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫来促进Trp53^null肝癌的腫瘤免疫逃逸意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」标题。

研究成果七

阻斷IL-34信號通路可作爲治療TP53突變癌症的潛在免疫療法

基于IL-34-CD36軸在促进Trp53^null肝肿瘤免疫逃逸中的作用标题杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台，研究表明阻斷该轴可以有效抑制肿瘤生长球友直播-球友直播app下载_球友直播app标题。对携带Trp53/ PT肿瘤的小鼠进行IL-34或CD36中和抗体治疗熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站，显著限制了肿瘤生长DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网，并减少了单核细胞和TAMs的比例及其脂质含量和CD206表达杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台。此外杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」，阻斷IL-34或CD36增加了T细胞浸润及其产生IFN-γ和TNF-α的比例DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」。联合抗IL-34和抗CD36治疗进一步增强了肿瘤生长的抑制效果杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网PG·电子(中国大陆)官方直营网站杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台，并延长了小鼠的存活時間PG·电子(中国大陆)官方直营网站杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台。虽然Trp53/PT腫瘤對抗PD-1治療沒有反應DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网，但Il34基因缺失與抗PD-1治疗联合使用显著抑制了肿瘤生长EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」kg体育·(中国区)官方网站 - Play球友直播-球友直播app下载_球友直播app，導致大部分病例完全響应球友直播-球友直播app下载_球友直播app意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」，并赋予了长期免疫力标题。抗IL-34、抗CD36和抗PD-1的联合治疗有效阻止了Trp53^null肿瘤的發展熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网，即使在已建立的较大肿瘤中也引起了强烈的生长限制EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」。

在人類TP53突變的肝癌中球友直播-球友直播app下载_球友直播app，IL-34的表达显著上调杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网，并且与较低的總体生存率相关kg体育·(中国区)官方网站 - Play。此外球友直播-球友直播app下载_球友直播app杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网DB真人旗舰·(中国官方)集团有限公司官网，TP53突變的肝癌中巨噬細胞浸潤程度更高标题PG·电子(中国大陆)官方直营网站，IL34表达与巨噬细胞的浸润丰度以及CD36、TGFB1和CCL2的表达呈正相关意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」球友直播-球友直播app下载_球友直播app。因此kg体育·(中国区)官方网站 - Play杏鑫平台|杏鑫娱乐-杏鑫登录-杏鑫官方平台，研究表明阻斷IL-34信号可能成为TP53突變癌症患者的潛在免疫治療策略杏耀_杏耀娱乐登录_杏耀注册代理平台官网熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站。

總結

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