研究背景

阿爾茨海默簿庞巍せ�(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站。�AD）是一種廣泛存在的神經退行性疾瞜g体育(中国区)-体育官方网站入口。�迫切需要新的方法來預防和治療DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光B·体育-运动(B - Sports)体育官方网站。首都醫科大學張晨/王伟/刘希成團隊在Cell Metabolism（IF=31.373）發表了題“Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheimer’s disease pathology via suppressing ferroptosis”的文章EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站，该研究通過非靶向代謝組學、RNA測序等技術闡明了一種腸道微生物群-大腦軸機制九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光，確定了由擬杆菌卵形菌觸發的調節AD病理的途徑DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网B·体育-运动(B - Sports)体育官方网站，並表明使用單一的腸道微生物、代謝物或小分子化合物可能作爲當前AD預防和治療方法的補充DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网。其中非靶向代謝組、RNA測序檢測服務均由諾禾提供EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站。

研究思路

研究結果

在阿爾茨海默病（AD）小鼠模型中發生腸道菌群失衡

本研究探讨了腸道微生物在5xFAD小鼠模型中的作用OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站kg体育(中国区)-体育官方网站入口熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站，特别是对淀粉样蛋白（Ab）沉积和認知功能的影响九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」。使用广谱抗生素（ABX）处理5xFAD小鼠后B·体育-运动(B - Sports)体育官方网站kg体育(中国区)-体育官方网站入口熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站，腸道细菌丰墩J灾�降低九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站，海马区的Ab斑块減少九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，且認知功能改善B·体育-运动(B - Sports)体育官方网站。宏基因組測序显示EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站，5xFAD小鼠中擬杆菌门丰度降低意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光PA视讯·(中国区)官方网站 - Play熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站，而厚壁菌门丰度增加B·体育-运动(B - Sports)体育官方网站，表明微生物群落的变化與AD进展相关九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）。实验进一步發现意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光PA视讯·(中国区)官方网站 - Play熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站，梭菌可能抑制擬杆菌定植熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站，導致Ab沉积增加；而擬杆菌处理则显著減少Ab斑块EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站，尤其是擬杆菌卵形菌效果最佳OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站。總之PA视讯·(中国区)官方网站 - PlayB·体育-运动(B - Sports)体育官方网站，特定梭菌可能促進AD病理EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站，而擬杆菌具有保护作用PA视讯·(中国区)官方网站 - Play，强調了腸道微生物群在阿爾茨海默病中的複杂角色和潜在治疗价值（圖1）PA视讯·(中国区)官方网站 - Play。

圖1 腸道微生物群失調在5xFAD小鼠中的表现分析

擬杆菌屬在5xFAD小鼠中改善認知缺陷
進一步評估了Bacteroides ovatus在不同阶段阿爾茨海默瞜g体育(中国区)-体育官方网站入口九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」。�AD）小鼠模型中的治療潛力OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站PA视讯·(中国区)官方网站 - Play。通過灌胃處理PA视讯·(中国区)官方网站 - Play熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站，B. ovatus顯著減少了5xFAD小鼠海马区域的淀粉样蛋白（Ab）斑块B·体育-运动(B - Sports)体育官方网站九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）kg体育(中国区)-体育官方网站入口，并改善了認知功能kg体育(中国区)-体育官方网站入口，比如其在莫里斯水迷宫（MWM）和新物體识别（NOR）測试中的表现熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）。
此外意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光B·体育-运动(B - Sports)体育官方网站kg体育(中国区)-体育官方网站入口，B. ovatus處理逆轉了突觸可塑性損傷EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光，改善了長期增強（LTP）B·体育-运动(B - Sports)体育官方网站，並減少了神經炎症中小膠質細胞和星形膠質細胞的增生九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网。電子顯微鏡觀察顯示PA视讯·(中国区)官方网站 - Play，B. ovatus還改善了髓鞘的超微結構OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站。總體而言OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）kg体育(中国区)-体育官方网站入口，B. ovatus有效緩解了5xFAD小鼠的AD病理熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站，改善了認知表现和神经功能（圖2）OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光。

圖2 B. ovatus 缓解阿爾茨海默睟·体育-运动(B - Sports)体育官方网站。ˋD）的病理学表型分析

微生物誘導的LPC水平恢複有助于改善阿爾茨海默症病理为了研究腸道微生物如何通過产生代謝物調節阿爾茨海默残苊ㄌ逵�【体育中国】直播平台官方网站PA视讯·(中国区)官方网站 - Play。�AD）小鼠的病理熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站。作者进行了血清的非靶向代謝組學分析九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光，發现5xFAD小鼠與野生型小鼠之间存在显著的代謝差异OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光kg体育(中国区)-体育官方网站入口，尤其是溶血磷脂（如LPC）的水平显著降低九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站。进一步分析显示九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页），擬杆菌丰度與多种溶血磷脂代謝物呈正相关九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页），而與梭状芽孢杆菌丰度呈负相关DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网。Bacteroides ovatus治療後熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光，5xFAD小鼠的LPC水平得到恢複熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站，表明腸道微生物群可調節代謝物水平OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站。LPC治疗提高了5xFAD小鼠血清和大脑中的LPC水平DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网，顯著減少了海马区的Ab斑块负荷九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页），并在不同年龄段的小鼠中都表现出相似效果熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站。此外熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站，LPC治疗改善了小鼠的認知功能PA视讯·(中国区)官方网站 - Play，如在NOR、MWM和CFC測试中的表现kg体育(中国区)-体育官方网站入口。LPC还改善了突触可塑性OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站，減少了神经元退化迹象熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站，并降低了胶质细胞增生kg体育(中国区)-体育官方网站入口。LPC導致髓鞘厚度增加PA视讯·(中国区)官方网站 - Play，表明LPC治疗抑制了髓鞘退化九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站。总而言之OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网，腸道微生物产生的代謝物（LPC）在缓解阿爾茨海默病小鼠的病理中發挥重要作用（圖3）PA视讯·(中国区)官方网站 - Play。

圖3 血清中代謝組與腸道微生物的丰度关联分析

B.ovatus的PLA2酶將PC水解成LPC
爲了探討磷脂酰膽堿（PC）在阿爾茨海默惨獍禾逵�4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光kg体育(中国区)-体育官方网站入口九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）。ˋD）小鼠中的作用熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站。作者进行了PC注射PA视讯·(中国区)官方网站 - PlayEON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站，研究發现尽管高PC摄入與低痴呆风险相关B·体育-运动(B - Sports)体育官方网站DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站，但腹腔注射PC未能減少5xFAD小鼠中的Ab斑块kg体育(中国区)-体育官方网站入口EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）。联合口服B. ovatus與PC的治療顯著降低了海馬區的Ab積累PA视讯·(中国区)官方网站 - PlayEON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网，且B. ovatus的PLA2在PC轉化爲LPC中起關鍵作用PA视讯·(中国区)官方网站 - Play。通過表達B. ovatus的PLA2熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站，大腸杆菌能有效水解PC并減少5xFAD小鼠的Ab负荷九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站B·体育-运动(B - Sports)体育官方网站，同时提高了血清中的LPC水平PA视讯·(中国区)官方网站 - Playkg体育(中国区)-体育官方网站入口。這表明腸道微生物在調節AD病理方面可能發挥重要作用（圖4）熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站。

圖4 B. ovatus的PLA2將PC降解为LPC分析

LPC通過受體GPR119調節NRF2-ACSL4軸來減弱鐵死亡爲探討LPC对阿爾茨海默睴G视讯·(中国区)集团有限公司官方网站。ˋD）作用的机制kg体育(中国区)-体育官方网站入口DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网PA视讯·(中国区)官方网站 - Play。作者进行了单细胞RNA測序OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站，分析發现LPC处理后九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光，5xFAD小鼠海马中神经元的與AD相关基因表达減少熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站，同时胶质细胞中與鐵死亡相关的基因也發生变化PA视讯·(中国区)官方网站 - Play。使用鐵死亡抑制剂liproxstatin-1（Lip-1）后熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网B·体育-运动(B - Sports)体育官方网站，5xFAD小鼠的Ab斑块负荷显著減少OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站，学习簣D且涔δ艿玫礁纳埔獍禾逵�4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，與LPC处理效果相似B·体育-运动(B - Sports)体育官方网站EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站。LPC和B. ovatus處理降低了5xFAD小鼠的ROS和脂质過氧化水平九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页），恢複了损伤的线粒體结构熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」PA视讯·(中国区)官方网站 - Play，而其他形式的细胞死亡如凋亡和自噬未受到改善九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）。這表明LPC的調節作用可能依赖于鐵死亡的抑制（圖5）kg体育(中国区)-体育官方网站入口。通過RNA測序PA视讯·(中国区)官方网站 - Play意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光，作者發现LPC显著下調了ACSL4的表达九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页），ACSL4是鐵死亡的重要調節因子意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光kg体育(中国区)-体育官方网站入口。LPC处理后熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，5xFAD小鼠海马中的PL-PUFAs显著減少九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）B·体育-运动(B - Sports)体育官方网站，这些脂质與鐵死亡敏感性相关EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」。虽然LPC上調了GPX4意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光kg体育(中国区)-体育官方网站入口，但仍能抑制鐵死亡九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）B·体育-运动(B - Sports)体育官方网站，改善AD病理OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光。进一步研究發现LPC的作用依赖于GPR119熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站。Gpr119 KO细胞对LPC处理无反应kg体育(中国区)-体育官方网站入口，而GPR119激动剂APD668同样降低了鐵死亡相关的ROS和脂质過氧化水平kg体育(中国区)-体育官方网站入口，并下調了ACSL4表达九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）B·体育-运动(B - Sports)体育官方网站。进一步分析显示kg体育(中国区)-体育官方网站入口，LPC和APD668通過上調NRF2表达EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光B·体育-运动(B - Sports)体育官方网站，间接抑制ACSL4DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网。在5xFAD小鼠中kg体育(中国区)-体育官方网站入口，APD668的给药顯著減少了Ab沉积意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，同时提高了NRF2水平并降低了ACSL4表达EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站。這些結果表明意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站，LPC通過GPR119調節NRF2-ACSL4軸來抑制鐵死亡DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网kg体育(中国区)-体育官方网站入口，从而改善AD病理EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光，激活GPR119可能成为減轻AD症状的潜在策略（圖6）熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」。

圖5 LPC 抑制鐵死亡分析

圖6 LPC通過受體GPR119調控NRF2-ACSL4軸缓解鐵死亡

腸道微生物群與臨床阿爾茨海默病
为了阐明人类腸道微生物群和LPC水平的变化OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站，作者收集了AD患者和年龄匹配的健康对照者的粪便和血清样本DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网PA视讯·(中国区)官方网站 - Playkg体育(中国区)-体育官方网站入口。粪便微生物測序分析發现kg体育(中国区)-体育官方网站入口，在门和屬水平上熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站，AD患者粪便样本中擬杆菌门和擬杆菌屬的丰度減少PA视讯·(中国区)官方网站 - Play，而厚壁菌门和梭菌的丰度在AD患者中略有升高熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网。随后DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网，进行了血清样本的脂质分析DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站。在代謝物层面OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网意昂体育4凯捷 -〈官方认证〉意昂4凯捷登录即享,美好时光，AD患者血清中的LPC浓墩J灾�降低（圖7）九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）kg体育(中国区)-体育官方网站入口EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」。

圖7 在阿爾茨海默病患者中B. ovatus和LPC的表達分析

研究總結

本研究探讨了腸道微生物群在阿爾茨海默残苊ㄌ逵�【体育中国】直播平台官方网站B·体育-运动(B - Sports)体育官方网站EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」。�AD）等神经系统疾病中發挥关键作用OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站。确立了一种依赖于擬杆菌-LPC-GPR119-鐵依赖性细胞死亡信号軸的AD調節机制DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网。并进一步证明了LPC的给药不仅改善了Aβ积累熊猫体育-【中国区】官方直播平台网站，还缓解了突触功能障碍九游·会(J.9)集团官网 - 真人游戏第一品牌（首页）熊猫体育【体育中国】直播平台官方网站，主要通過調節鐵依赖性细胞死亡來实现kg体育(中国区)-体育官方网站入口。GPR119激动剂在治疗2型糖尿病中显示出潜力kg体育(中国区)-体育官方网站入口，它能有效缓解AD症状DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站。研究表明DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，基于擬杆菌-LPC-GPR119-鐵依赖性细胞死亡軸的靶向干预具有治疗AD的潜力EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」B·体育-运动(B - Sports)体育官方网站DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网。

參考文獻：

[1] Zha X, Liu X, Wei M, et al. Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheimer's disease pathology via suppressing ferroptosis. Cell Metab. Published online November 1, 2024. doi:10.1016/j.cmet.2024.10.006