“三高”名詞大家並不陌生OG视讯·(中国区)官方网站尼斯人app官网版下载·尼斯人app官网下载官方版-尼斯人官网杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，長期高糖/高脂飲食習慣影響人體肝髒代謝功能尼斯人app官网版下载·尼斯人app官网下载官方版-尼斯人官网星空·综合(体育中国)官方网站EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」，破壞人體葡萄糖/脂質的穩態運行EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」，最終導致多種代謝疾睴G视讯·(中国区)官方网站MG不朽情缘·(中国大陆)官方网站。ㄈ�肥胖症、糖尿病等）嚴重危害人類健康尼斯人app官网版下载·尼斯人app官网下载官方版-尼斯人官网MG不朽情缘·(中国大陆)官方网站星空·综合(体育中国)官方网站。目前臨床實驗上MG不朽情缘·(中国大陆)官方网站EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」，肝髒調控糖脂穩態的分子機制尚未可知星空·综合(体育中国)官方网站杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版MG不朽情缘·(中国大陆)官方网站，治療方向亟待解決杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版尼斯人app官网版下载·尼斯人app官网下载官方版-尼斯人官网球友直播-球友直播app下载_球友直播app。

2025年2月28日哈爾濱工業大學陈政團隊投稿在Science（IF=44.7）上的一篇論文擲地有聲“Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling”從此揭開肝糖脂調控機制MG不朽情缘·(中国大陆)官方网站EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」PA视讯(亚洲区)官方网站-PlayAce AG旗舰，爲代謝性疾病的臨床治療提供新靶點PA视讯(亚洲区)官方网站-PlayAce AG旗舰。本篇文章中的表觀組學MeRIP-seq、CUT&Tag、RNA-seq由諾禾致源提供MG不朽情缘·(中国大陆)官方网站PA视讯(中国区)官网 - PlayAce。

主要結果

1.前提提要

RNA結合蛋白（RBPs）是一類多樣化的蛋白質星空·综合(体育中国)官方网站，它們在細胞內與核酸發生相互作用尼斯人app官网版下载·尼斯人app官网下载官方版-尼斯人官网。越來越多的證據表明PA视讯(亚洲区)官方网站-PlayAce AG旗舰，某些RBPs會響應代謝信號和刺激來調控葡萄糖或脂質穩態PA视讯(亚洲区)官方网站-PlayAce AG旗舰意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台星空·综合(体育中国)官方网站，其失調會導致代謝疾病的發生意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台星空·综合(体育中国)官方网站。然而星空·综合(体育中国)官方网站尼斯人app官网版下载·尼斯人app官网下载官方版-尼斯人官网，目前針對RBPs是否以及如何綜合調控葡萄糖和脂質穩態尚未可知意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台OG视讯·(中国区)官方网站。本篇文章中作者假設與肝髒代謝相關的某RBPs確實參與糖脂穩態調控EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」尼斯人app官网版下载·尼斯人app官网下载官方版-尼斯人官网。

2.關鍵RBPs調控因子篩選與確定：定量蛋白質和磷酸化蛋白質組學確定ALKBH5是代谢性疾病的關鍵调控因子

作者使用定量蛋白質組学鉴定db/db 小鼠肝髒（研究肥胖和II型糖尿病的小鼠模型）中差異表達的RBPsPA视讯(中国区)官网 - PlayAce星空·综合(体育中国)官方网站PA视讯(亚洲区)官方网站-PlayAce AG旗舰，結果顯示：上調蛋白包括7種RBPs尼斯人app官网版下载·尼斯人app官网下载官方版-尼斯人官网MG不朽情缘·(中国大陆)官方网站PA视讯(亚洲区)官方网站-PlayAce AG旗舰，這些RBPs與翻譯、線粒體基因表達、核糖體生物發生和RNA修飾相關MG不朽情缘·(中国大陆)官方网站球友直播-球友直播app下载_球友直播app。胰高血糖素-PKA通路已被證明可以控制肝葡萄糖的産生（HGP）意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台，其典型的PKA底物基序被確定爲RRXS/TMG不朽情缘·(中国大陆)官方网站。作者進一步通過RRXS/T基序與大/小鼠肝磷酸化蛋白質組學數據集筛选出一种關鍵RBP-ALKBH5球友直播-球友直播app下载_球友直播app。對其磷酸化位點分析顯示Ser362磷酸化球友直播-球友直播app下载_球友直播appEON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」，是ALKBH5执行代谢调控功能的關鍵杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」MG不朽情缘·(中国大陆)官方网站。

3.糖代謝分子機制探究：MeRIP-seq與RNA-seq多組學表明ALKBH5通過調控Gcgr mRNA的m6A修飾和穩定性參與葡萄糖穩態調控

作者對比Alkbh5-HKO（敲除）小鼠肝髒中胰高血糖素受體（GCGR）、磷酸化PKA（p-PKA）底物和磷酸化CREB（p-CREB）水平均降低尼斯人app官网版下载·尼斯人app官网下载官方版-尼斯人官网杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，通過AAV過表達GCGR尼斯人app官网版下载·尼斯人app官网下载官方版-尼斯人官网，結果發現糖代謝通路基因均上調尼斯人app官网版下载·尼斯人app官网下载官方版-尼斯人官网。以上結果表明ALKBH5通過GCGR調控葡萄糖穩態MG不朽情缘·(中国大陆)官方网站。

ALKBH5 被認爲是一種m6A去甲基化酶PA视讯(亚洲区)官方网站-PlayAce AG旗舰，MeRIP-seq研究樣本的m6A修飾調控OG视讯·(中国区)官方网站杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，RNA-seq研究基因表達量杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」。作者通過MeRIP-seq與RNA-seq多組學數據發現Alkbh5-HKO肝脏样本中Gcgr m6A修饰呈现上调PA视讯(中国区)官网 - PlayAceEON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」，而Gcgr转录本表达量呈现下调趋势PA视讯(中国区)官网 - PlayAce。这表明ALKBH5可能通過去甲基化酶活性增強 Gcgr 的表達星空·综合(体育中国)官方网站尼斯人app官网版下载·尼斯人app官网下载官方版-尼斯人官网球友直播-球友直播app下载_球友直播app。

4.脂代謝分子機制探究：CUT&Tag表明ALKBH5與Egfr內含子增強子區域結合調控脂質穩態

作者對比Alkbh5-HKO小鼠均表现出HFD诱导的非酒精性脂肪性肝睵A视讯(中国区)官网 - PlayAce。∕AFLD）和高脂血症减轻PA视讯(中国区)官网 - PlayAce，这些发现表明肝细胞特异性敲除Alkbh5不仅调控葡萄糖稳态意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台尼斯人app官网版下载·尼斯人app官网下载官方版-尼斯人官网，还可预防脂质代谢性疾病MG不朽情缘·(中国大陆)官方网站。进一步研究发现PI3-AKT-mTORC1 通路信号减弱PA视讯(亚洲区)官方网站-PlayAce AG旗舰意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台，Egfr和Epha2表达下调但Egfr的变化幅度高于Epha2EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」，因此后续实验中重点关注表皮生长因子受体（EGFR）尼斯人app官网版下载·尼斯人app官网下载官方版-尼斯人官网PA视讯(中国区)官网 - PlayAce。以上数据显示EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号通路在调控脂质稳态中的重要性星空·综合(体育中国)官方网站。

另一方面作者爲了確定ALKBH5是否同時調控糖/脂代謝球友直播-球友直播app下载_球友直播appOG视讯·(中国区)官方网站，進行了EGFR拯救實驗PA视讯(亚洲区)官方网站-PlayAce AG旗舰球友直播-球友直播app下载_球友直播appOG视讯·(中国区)官方网站，在Alkbh5-HKO小鼠中提高EGFR水平PA视讯(亚洲区)官方网站-PlayAce AG旗舰杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，PI3K-AKT-mTORC1 信號增強但未導致血糖升高OG视讯·(中国区)官方网站球友直播-球友直播app下载_球友直播app，反之重新引入GCGR並未影響肝髒甘油三酯球友直播-球友直播app下载_球友直播appEON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」。這些結果表明尼斯人app官网版下载·尼斯人app官网下载官方版-尼斯人官网PA视讯(亚洲区)官方网站-PlayAce AG旗舰意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台，肝細胞特異性缺失Alkbh5可通過不同機制獨立抑制GCGR和EGFR-mTORC1通路OG视讯·(中国区)官方网站，從而降低葡萄糖和脂質水平意昂4体育(中国)数字娱乐技术创新平台PA视讯(中国区)官网 - PlayAce。

許多RBPs具有結合DNA並調節基因轉錄的能力PA视讯(亚洲区)官方网站-PlayAce AG旗舰星空·综合(体育中国)官方网站。作者通過CUT&Tag組學發現ALKBH5结合在Egfr基因且定位于内含子增强子区域尼斯人app官网版下载·尼斯人app官网下载官方版-尼斯人官网EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」PA视讯(中国区)官网 - PlayAce，可能对其有调控作用PA视讯(亚洲区)官方网站-PlayAce AG旗舰EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」。作者进一步通过结构分析发现：ALKBH5两个Loops结构（Gln145-Gly152和Cys231-Glu242）是与Egfr内含子增强子区域结合的關鍵PA视讯(中国区)官网 - PlayAce，缺失则会影响ALKBH5对Egfr转录的促进作用以及EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号通路的激活MG不朽情缘·(中国大陆)官方网站。

研究結論

本研究證明 ALKBH5 在肥胖/糖尿病期間表達上調球友直播-球友直播app下载_球友直播app，並通過不同的途徑影響葡萄糖和脂質穩態球友直播-球友直播app下载_球友直播app。肝細胞特異性敲除Alkbh5可通過抑制GCGR- 環磷酸腺苷（cAMP）和 EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信號通路改善肥胖小鼠的葡萄糖耐受性並減輕非酒精性脂肪性肝睲G不朽情缘·(中国大陆)官方网站。∕AFLD）MG不朽情缘·(中国大陆)官方网站尼斯人app官网版下载·尼斯人app官网下载官方版-尼斯人官网PA视讯(亚洲区)官方网站-PlayAce AG旗舰。爲臨床治療提供了一個潛在治療靶點PA视讯(亚洲区)官方网站-PlayAce AG旗舰杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版尼斯人app官网版下载·尼斯人app官网下载官方版-尼斯人官网，後續需要進一步開發針對ALKBH5的療法球友直播-球友直播app下载_球友直播app星空·综合(体育中国)官方网站，如小分子和抗體尼斯人app官网版下载·尼斯人app官网下载官方版-尼斯人官网，並開展更多的臨床前和臨床研究星空·综合(体育中国)官方网站，以確認 ALKBH5 抑制劑在治療代謝紊亂中的作用MG不朽情缘·(中国大陆)官方网站。

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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40014709/