異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）是一種關鍵的代謝酶杏宇娱乐-杏宇注册登录平台球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司，參與細胞的檸檬酸循環杏宇娱乐-杏宇注册登录平台。多種癌症中發現了IDH1的突變沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!，包括肝內膽管癌和腦膠質瘤等球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!。IDH1的突變形式（mIDH1）具有新的功能沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!杏宇娱乐-杏宇注册登录平台九游·会-(官网)真人游戏第一品牌，能夠産生異常代謝産物（R）-2-羟基戊二酸（R-2HG）K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口。R-2HG作爲一種腫瘤代謝物球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口，其在細胞內的積累可以幹擾多種酶的功能PA视讯·(中国区)官方网站 - Playfun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88，改變細胞的表觀遺傳和代謝狀態九游·会-(官网)真人游戏第一品牌fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88，進而促進腫瘤的發生發展球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88。近年來沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!九游·会-(官网)真人游戏第一品牌fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88，針對mIDH1的多種曳N苿┮驯怀晒﹂_發並應用于臨床治療星空·全站体育APP(集团)官方版，取得了顯著療效星空·全站体育APP(集团)官方版，但具體作用機制尚未完全明確球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛杏宇娱乐-杏宇注册登录平台。

2024年7月PA视讯·(中国区)官方网站 - Play杏宇娱乐-杏宇注册登录平台，發表在Science上的一項題爲“Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity”的研究揭示了突变IDH1曳N萍量拱┑�“真相”球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛PA视讯·(中国区)官方网站 - Playlehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司。来自麻省总医院/哈佛大学医学院癌症研究中心的吴孟儒等研究人员發现lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88PA视讯·(中国区)官方网站 - Play，mIDH1通過高度甲基化特定基因杏宇娱乐-杏宇注册登录平台杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网星空·全站体育APP(集团)官方版，如细胞质双链DNA（dsDNA）感受器CGAS沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!九游·会-(官网)真人游戏第一品牌星空·全站体育APP(集团)官方版，并使其表达沉默fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88PA视讯·(中国区)官方网站 - Play，从而促进免疫逃逸星空·全站体育APP(集团)官方版。而mIDH1曳N萍聊芄换指碊NA去甲基化杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网，激活CGAS和转座元件（TE）的表达星空·全站体育APP(集团)官方版，引發类似病毒的免疫反应lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司九游·会-(官网)真人游戏第一品牌，从而刺激抗肿瘤免疫杏宇娱乐-杏宇注册登录平台。該研究中的WGBS和RNA-seq測序服務由諾禾致源提供PA视讯·(中国区)官方网站 - Play球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛杏宇娱乐-杏宇注册登录平台。

文章題目：Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity

研究物種：人

發表期刊：Science

影響因子：44.8

發表時間：2024/7/12

測序技術：WGBS、RNA-seq

研究成果

1.mIDH1曳N埔�發抗病毒反应和I型干扰素信号传递

在膽管癌的基因工程小鼠模型中fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司，mIDH1曳N萍罙G120能够迅速促进CD8+ T细胞浸润肿瘤九游·会-(官网)真人游戏第一品牌，并使肿瘤细胞增殖呈现梯度下降九游·会-(官网)真人游戏第一品牌。RNA測序结果显示球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网，AG120处理后杏宇娱乐-杏宇注册登录平台K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口，肿瘤细胞的转录组發生显著变化lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司，I型和II型干扰素通路相关基因以及抗原加工呈递和病毒过程调节相关基因显著富集杏宇娱乐-杏宇注册登录平台九游·会-(官网)真人游戏第一品牌杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网，而细胞周期相关基因集则被下调球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛星空·全站体育APP(集团)官方版。体外实验表明杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网，AG120处理ICC细胞系引發的转录变化与体内观察到的现象一致（II型干扰素反应除外）lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司九游·会-(官网)真人游戏第一品牌，I型干扰素特征及相关炎症和病毒反应特征被显著诱导fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛星空·全站体育APP(集团)官方版，表明AG120可通過细胞自主免疫刺激信号招募CD8+ T细胞K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口。

mIDH1细胞对单独的γ干扰素处理反应较弱杏宇娱乐-杏宇注册登录平台，但AG120与γ干扰素联合处理時表现出协同作用PA视讯·(中国区)官方网站 - Play星空·全站体育APP(集团)官方版杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网，显著上调抗病毒反应介导因子Ifnb1和促进T细胞、NK细胞募集的Cxcl10K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口，同時强烈激活抗病毒基因星空·全站体育APP(集团)官方版。进一步比较γ干扰素和AG120对I型干扰素通路的影響發现星空·全站体育APP(集团)官方版PA视讯·(中国区)官方网站 - Play，γ干扰素主要刺激抗原呈递基因杏宇娱乐-杏宇注册登录平台杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网，而AG120则优先诱导病毒反应基因星空·全站体育APP(集团)官方版lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司。AG120能够通過肿瘤细胞内在机制促进免疫刺激基因的表达九游·会-(官网)真人游戏第一品牌球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛星空·全站体育APP(集团)官方版，并恢复对γ干扰素的敏感性杏宇娱乐-杏宇注册登录平台。联合处理能够激活肿瘤细胞内源性的I型干扰素产生lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司，从而增强抗肿瘤免疫反应PA视讯·(中国区)官方网站 - Play。

圖1 在ICC模型中杏宇娱乐-杏宇注册登录平台，mIDH1曳N朴盏枷赴�自主I型IFN反应

2.mIDH1曳N朴盏寄谠葱阅孀�录病毒转录

AG120处理并未引發DNA损伤或线粒体DNA泄漏K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口九游·会-(官网)真人游戏第一品牌沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!，但显著改变了内源性逆转录病毒（ERVs）的表达杏宇娱乐-杏宇注册登录平台杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网，尤其是ERV1和ERVK家族的特定亚家族fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网九游·会-(官网)真人游戏第一品牌，而对其他转座元件（如LINE、SINE和DNA转座子）的影響较小K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口。全基因组亚硫酸氢盐測序（WGBS）显示lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司，AG120处理导致mIDH1胆管癌（ICC）细胞中全局DNA甲基化的显著降低fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88，且祱D谆�化区域主要集中在转座元件（TEs）上lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司。此外九游·会-(官网)真人游戏第一品牌，体外和体内实验均表明星空·全站体育APP(集团)官方版PA视讯·(中国区)官方网站 - Play，TET2在AG120诱导的ERVs表达上调中發挥关键作用星空·全站体育APP(集团)官方版沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!。TET2基因敲除（KO）可完全消除AG120对特定ERVs的诱导作用fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88PA视讯·(中国区)官方网站 - Play，并显著减弱I型干扰素信号通路的激活PA视讯·(中国区)官方网站 - Play沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!。这些结果揭示了mIDH1曳N仆ㄟ^TET2介导的DNA去甲基化激活ERVs的机制星空·全站体育APP(集团)官方版杏宇娱乐-杏宇注册登录平台，并强调了这種激活在mIDH1 ICC细胞中的特异性杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司。

圖2 曳N苖IDH1通過表观遗传学方式激活特定的ERV类群

3.ERV编码的RT激活双链DNA-cGAS-STING信号传递推动mIDH 1曳N萍凉π�

研究發现fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛，ERVs通過双向转录产生双链RNA（dsRNA）和通過逆转录产生双链DNA（dsDNA）杏宇娱乐-杏宇注册登录平台，这些核酸被细胞质中的不同感应器（如MDA5/RIG-I/MAVS和cGAS/STING通路）检測到球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛。通過基因敲除（KO）实验沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司，發现cGAS在AG120的抗肿瘤效果中起关键作用K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛九游·会-(官网)真人游戏第一品牌，而MAVS影響不显著杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口PA视讯·(中国区)官方网站 - Play。进一步研究發现PA视讯·(中国区)官方网站 - Play，ERV衍生的逆转录酶（RT）产生的dsDNA是激活cGAS的关键因素杏宇娱乐-杏宇注册登录平台K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛。通過敲除特定ERV家族（如RLTR4-int/MuLV-int和IAPEz-int）中的RT基因PA视讯·(中国区)官方网站 - Playfun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网，证实了这些RT酶在dsDNA产生中的重要性杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!。在体内实验中fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88PA视讯·(中国区)官方网站 - Play杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网，RT基因敲除消除了AG120的抗肿瘤效果K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口，表明ERV衍生的RT在mIDH1曳N萍林瘟浦型ㄟ^cGAS通路發挥重要作用星空·全站体育APP(集团)官方版。

圖3 mIDH1诱导cGAS-STING信号通路和T细胞免疫依赖于ERV编码的RT

4.cGAS在mIDH1腫瘤中被表觀遺傳沈默

mIDH1突变的肿瘤细胞中cGAS蛋白表达显著降低沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口，而AG120处理能够重新激活cGAS和STING的表达九游·会-(官网)真人游戏第一品牌杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网，并诱导下游信号传导K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88。这種激活与DNA去甲基化相关杏宇娱乐-杏宇注册登录平台fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88九游·会-(官网)真人游戏第一品牌，特别是cGAS启动子的去甲基化lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司。此外K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网，还發现AG120能够上调内源性逆转录病毒（ERV）的表达fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88，这些ERV通過产生双链DNA（dsDNA）进一步激活cGAS-STING通路星空·全站体育APP(集团)官方版K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口PA视讯·(中国区)官方网站 - Play。这些效应不仅在胆管癌模型中观察到PA视讯·(中国区)官方网站 - Play，也在胶质瘤模型中得到验证杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网。这些免疫调节作用并非AG120所特有PA视讯·(中国区)官方网站 - PlayK8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88，其他mIDH1曳N萍寥鏘DH-305和AG881也能产生类似效果fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网。

圖4 在小鼠ICC和胶质瘤模型中星空·全站体育APP(集团)官方版杏宇娱乐-杏宇注册登录平台，mIDH1驱动cGAS表观遗传沉默

威·尼·斯·澳·门·人游戏网站官方版(中国)官方网站·(中国区)威·尼·斯·澳·门·人游戏网站官方版(中国)官方网站-5.mIDH1導致人ICC和神經膠質瘤中cGAS沈默

通過分析多個數據庫（包括TCGA、Fu-iCCA和ICGC）中的RNA-seq数据杏宇娱乐-杏宇注册登录平台，發现mIDH1突变的胆管癌（ICC）和胶质瘤患者样本中cGAS基因显著下调K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛，并且其启动子区域高度甲基化杏宇娱乐-杏宇注册登录平台。这種cGAS沉默现象在多種实体瘤（如ICC、胶质瘤、黑色素瘤和前列腺癌）中普遍存在九游·会-(官网)真人游戏第一品牌沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛，但在急性髓系白血睰8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口星空·全站体育APP(集团)官方版。ˋML）中未观察到九游·会-(官网)真人游戏第一品牌K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网。此外沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!，研究还發现mIDH1曳N萍罙G120能够诱导这些肿瘤细胞中cGAS和STING基因的去甲基化lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88，从而恢复其表达球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网。这些结果表明九游·会-(官网)真人游戏第一品牌PA视讯·(中国区)官方网站 - Play，cGAS沉默是mIDH1突变实体瘤的一个新特征球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!，且mIDH1曳N萍量赡芡ㄟ^逆转这種沉默来增强肿瘤的免疫原性K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛PA视讯·(中国区)官方网站 - Play，为癌症治疗提供了新的潜在靶点沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛。

圖5 在人ICC和胶质瘤细胞中mIDH1诱导先天免疫信号缺陷

6.mIDH1曳N圃谌死郔CC和胶质瘤细胞中诱导病毒模拟现象

AG120单独或与IFNγ联合使用時lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司星空·全站体育APP(集团)官方版杏宇娱乐-杏宇注册登录平台，能够显著上调CGAS和STING的表达杏宇娱乐-杏宇注册登录平台，并激活下游的cGAS-STING信号通路K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口。此外fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88，AG120和IFNγ联合处理能够协同上调I型干扰素途径、病毒反应、抗原处理/呈递以及其他炎症相关基因集lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司。通過对接受IDH1曳N萍林瘟频幕颊咧琢鲅�本进行RNA-seq分析杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网，进一步证实了这些免疫相关基因集的上调与治疗反应的相关性九游·会-(官网)真人游戏第一品牌杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司。在祱D侗鸾褐柿觯↙GG）患者中九游·会-(官网)真人游戏第一品牌fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司，肿瘤内低R-2HG水平与病毒反应特征的强烈上调相关杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司，且关键病毒反应基因（如OAS1、OAS2、IFITM1和IFNB1）的表达显著升高球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛。

進一步探討了mIDH1曳N萍粒ㄈ鏏G120）在人类ICC和胶质瘤细胞中是否能够像在小鼠模型中那样激活转座元件（TEs）星空·全站体育APP(集团)官方版九游·会-(官网)真人游戏第一品牌，并引發先天免疫信号传导沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口。發现AG120单独或与IFNγ联合处理能够显著上调TEs的表达fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88PA视讯·(中国区)官方网站 - PlayK8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口，特别是LTR和LINE家族成员星空·全站体育APP(集团)官方版杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网。全基因组亚硫酸氢盐測序（WGBS）显示lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司，AG120处理导致TE位点的去甲基化杏宇娱乐-杏宇注册登录平台，这種效应被IFNγ进一步增强球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88。此外lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛九游·会-(官网)真人游戏第一品牌，Western blot分析显示沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!九游·会-(官网)真人游戏第一品牌K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口，AG120诱导了TE衍生蛋白（如LINE-1的ORF1p）的表达杏宇娱乐-杏宇注册登录平台星空·全站体育APP(集团)官方版，并导致细胞质dsDNA的积累lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛杏宇娱乐-杏宇注册登录平台。

通過CRISPR/Cas9技術建立的CGAS敲除（CGAS-KO）细胞系实验表明九游·会-(官网)真人游戏第一品牌，mIDH1曳N朴盏嫉腎型IFN反应依赖于cGAS杏宇娱乐-杏宇注册登录平台九游·会-(官网)真人游戏第一品牌PA视讯·(中国区)官方网站 - Play。此外lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司九游·会-(官网)真人游戏第一品牌，使用核苷RT曳N萍涟⑽袈逦ぃˋZT）处理能够阻断AG120诱导的IFNB1和CXCL10表达球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛九游·会-(官网)真人游戏第一品牌lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司，这表明内源性RT活性在AG120的反应中起关键作用九游·会-(官网)真人游戏第一品牌杏宇娱乐-杏宇注册登录平台。进一步证实了CGAS-KO和AZT处理对AG120诱导的转录特征的曳N谱饔勉迕�2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88，这些特征与病毒过程、IFN信号传导以及抗原处理和呈递相关球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网。

圖6 mIDH1曳N朴盏既薎CC和胶质瘤细胞中dsDNA介导的病毒模拟反应

總結

總體而言九游·会-(官网)真人游戏第一品牌星空·全站体育APP(集团)官方版，本研究揭示了一個保守的機制：mIDH1曳N萍镣ㄟ^恢复CGAS表达、上调STING以及解除携带功能性RT的TEs的曳N沏迕�2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛，激活先天免疫信号通路fun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88杏宇娱乐-杏宇注册登录-平台官网。这一發现不仅在小鼠模型中得到验证PA视讯·(中国区)官方网站 - Playfun88·(乐天堂)中国区官网_FUN88沐鸣2-科技赋能场景,让娱乐更有趣!，也在人类ICC和胶质瘤细胞中得以重现杏宇娱乐-杏宇注册登录平台，为mIDH1曳N萍恋目怪琢龌�制提供了新的见解杏宇娱乐-杏宇注册登录平台，并为未来的癌症免疫治疗提供了潜在的靶点lehu·乐虎-(88国际)官方网站有限公司九游·会-(官网)真人游戏第一品牌K8·凯发【体育中国】集团旗舰厅官网登录入口。

參考文獻：

[1] Wu, Meng-Ju et al. “Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity.”
Science (New York, N.Y.) vol. 385,6705 (2024): eadl6173. doi:10.1126/science.adl6173