結直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）作为全球第三大高发恶性腫瘤和第二大癌症致死病因Zoty中欧·(中国)体育官方网站，其臨床治療面臨多重挑战：早期症状隐匿导致诊断延迟、高转移倾向、治療后易复发、耐药性显著以及严重治療相关并发症杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐。这些因素共同导致现有治療方案療效有限意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」PG(中国电子)股份有限公司-PG智能科技智慧平台杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来，患者预后不佳Zoty中欧·(中国)体育官方网站。在此背景下Zoty中欧·(中国)体育官方网站，突破传统治療模式的局限性意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐，开发新型精准治療策略已成为当前结直肠癌研究领域的迫切需求意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」。

2025年5月PG(中国电子)股份有限公司-PG智能科技智慧平台星空·综合(体育中国)官方网站，来自赣南医科大學的张书永教授團隊聯合郑勇研究员、王烈峰教授等多學科團隊在顶级期刊Cell Reports Medicine（IF=11.7）发表题为“Combined therapy with DR5-targeting antibody-drug conjugate and CDK inhibitors as a strategy for advanced colorectal cancer”的研究成果Zoty中欧·(中国)体育官方网站官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心，该成果首次揭示新型DR5靶向抗体偶聯药物Oba01協同CDK抑制剂在结直肠癌中的協同治療機制意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心，为这类臨床难治型腫瘤提供了极具转化前景的治療新方案杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版星空·综合(体育中国)官方网站，并通过蛋白質組以及多組聯合分析初步明確該協同治療模式的作用機理澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」。

研究思路

1.精准鎖定靶點：基于522例晚期結直腸癌（CRC）患者数据构建組织芯片球客岛-足球比分直播平台澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，结合免疫組化和臨床分析意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」，首次明确證實DR5蛋白在CRC中广泛表達Zoty中欧·(中国)体育官方网站意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心，强力支持其作为极具潜力的治療新靶点！

2.驗證藥物潛力：利用體內/外模型評估发现PG(中国电子)股份有限公司-PG智能科技智慧平台意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」球客岛-足球比分直播平台，靶向DR5的抗体偶聯药物（ADC）Oba01（已进入I期臨床）展现出显著的抗腫瘤活性星空·综合(体育中国)官方网站，为臨床转化带来希望杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。

3.揭秘協同方案：深入分析RNA-Seq数据杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来，发现Oba01能有效抑制关键的CDK信号通路PG(中国电子)股份有限公司-PG智能科技智慧平台澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来。进一步筛选出最佳搭档药物——阿贝西利（AbemaciclibZoty中欧·(中国)体育官方网站，Abem; CDK4抑制剂）Zoty中欧·(中国)体育官方网站杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，并通过蛋白質組學深入解析了其協同作用的纺[訖C制星空·综合(体育中国)官方网站球客岛-足球比分直播平台意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」，为聯合用药奠定科學基础杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版球客岛-足球比分直播平台。文章中所用蛋白質組學服務由諾禾致源提供杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。

研究流程圖

關鍵結果

1.DR5表達模式分析

圖1 在各型CRC中DR5的表達均显著升高

(A) CRC組织中DR5的表達显著增加；(B) DR5在各型、各期CRC中均高表達；(C) 正常組织/CRC組织免疫組化圖

该團隊研究人员研究與分析癌症基因組圖谱数据库和509例CRC患者組织微阵列发现PG(中国电子)股份有限公司-PG智能科技智慧平台，无论是在转录水平还是在蛋白水平死亡受体5（Death Receptor杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心Zoty中欧·(中国)体育官方网站，DR5）在CRC組织中均高表達（圖1A-B）杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来，且表達水平與腫瘤分期、转移状态无关（圖1C）澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。这提示DR5可作为CRC治療的广谱靶点官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心。

2.Oba01對腫瘤殺傷作用的評估

圖2 Oba01具有抗腫瘤活性

(A) 体外實驗Oba01表现出對腫瘤细胞的高殺傷性；(B) Oba01处理引起CRC细胞凋亡（体外）；(C) 体内實驗Oba01表现出對腫瘤细胞的高殺傷性；(D) Oba01在小鼠体内具有持续的腫瘤殺傷效果；(E) GSEA和富集分析显示Oba01处理可显著抑制與细胞周期调控相关的基因（CDKs）的表；(F) 阿贝西利（AbemaciclibPG(中国电子)股份有限公司-PG智能科技智慧平台Zoty中欧·(中国)体育官方网站，Abem）表现出抗腫瘤活性

该團隊研究人员发现PG(中国电子)股份有限公司-PG智能科技智慧平台杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，相比于传统的抗腫瘤药物（如伊立替康Zoty中欧·(中国)体育官方网站星空·综合(体育中国)官方网站球客岛-足球比分直播平台，奥沙利铂）杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，DR5靶向ADC药物Oba01表现出更强的抑制CRC细胞增殖的效果（圖2A）球客岛-足球比分直播平台杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心。流式细胞术分析也显示出Oba01對CRC细胞的促凋亡作用（圖2B）球客岛-足球比分直播平台。随后在PDX模型上展开的實驗也證實意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心，Oba01具有显著和持续的腫瘤抑制特性杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心，同时显著改善小鼠的生存率（圖2C-D）Zoty中欧·(中国)体育官方网站PG(中国电子)股份有限公司-PG智能科技智慧平台意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐。

爲了克服ADC药物的耐药性并放大治療效果星空·综合(体育中国)官方网站杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，研究人员對PDXs模型进行了RNA-seq分析星空·综合(体育中国)官方网站。结果显示意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」，Oba01处理后细胞周期调控通路（尤其CDK相关基因）显著下调（圖2E）澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。高内涵药物筛选以及相关實驗发现官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐，CDK4/6抑制剂阿贝西利（Abemaciclib杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，Abem）表现出以计量依赖的方式抑制腫瘤的生长（圖2F）Zoty中欧·(中国)体育官方网站官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心，且與Oba01有最佳的協同效果官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心PG(中国电子)股份有限公司-PG智能科技智慧平台Zoty中欧·(中国)体育官方网站。由此推测杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，阿贝西利或许能與Oba01協同治療结直肠癌Zoty中欧·(中国)体育官方网站杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来。

3.Oba01與Abem的協同機制

圖3 Oba01和Abem協同作用通过Notch信号通路进而抑制腫瘤生长

(A) Oba01與Abem協同治療表现更强的腫瘤细胞殺傷作用；(B) GSEA分析显示Oba01與Abem協同处理與细胞周期进展和增殖相关的基因集负性相关；(C) Oba01與Abem協同处理显著抑制抗凋亡调节、细胞周期、MTOR信号通路中关键纺[拥谋磉_；(D) PDXO模型构建示意圖；(E) PDXO各处理蛋白質組分析热圖；(F) 蛋白質組分析信号通路富集；(G) Western blot對蛋白質組结果驗證

首先意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」球客岛-足球比分直播平台，研究人員發現Oba01與Abem協同处理大大增强了對腫瘤细胞的殺傷作用杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来，同时在RNA水平的研究表明協同治療引起了广泛的细胞信号转导中断（圖3A-C）球客岛-足球比分直播平台Zoty中欧·(中国)体育官方网站。为了更深入的探究背后的機理球客岛-足球比分直播平台PG(中国电子)股份有限公司-PG智能科技智慧平台意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」，研究人员构建了保留原发腫瘤纺[犹卣鞯慕嶂背Π├嗥鞴倌Ｐ�(PDX tumor-derived organoid杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐，PDXO)（圖3D）意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」PG(中国电子)股份有限公司-PG智能科技智慧平台。通过對PDXO蛋白質組學的分析发现官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心，Notch信号通路仅在協同治療組中发生显著变化球客岛-足球比分直播平台意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐，由此推测其可能参與调控Oba01和Abem之间的協同作用意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版Zoty中欧·(中国)体育官方网站。

4.Oba01與Abem協同治療的實驗驗證

圖4 Oba01與Abem協同提高抗腫瘤活性

(A) Oba01與Abem協同治療在PDXO模型中表现更强的腫瘤细胞殺傷作用；(B) Oba01與Abem協同治療在PDXO模型中表现更强抗增殖作用

研究人員在晚期CRC多个PDXO中观察到Oba01與Abem協同时抗腫瘤活性協同增强官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心星空·综合(体育中国)官方网站Zoty中欧·(中国)体育官方网站，这表明了Oba01和Abem協同治療在治療晚期CRC方面的强大潜力（圖4A）意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心。同时也为未来的臨床应用提供了剂量的参考意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来。值得注意的是意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」球客岛-足球比分直播平台杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，Oba01和Abem協同治療與单独用药相比表现出對腫瘤细胞表现出更显著的抗增殖作用（圖4B）PG(中国电子)股份有限公司-PG智能科技智慧平台官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心。这些结果为臨床开发研究提供了理论基础杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来澳·门人威·尼·斯·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。

文章總結

本研究不仅为结直肠癌带来首个高效靶向協同治療方案Zoty中欧·(中国)体育官方网站PG(中国电子)股份有限公司-PG智能科技智慧平台，更树立了多組學驱动的药物开发标杆：

科學價值：首次證實DR5靶向抗体偶聯药物與CDK抑制剂在肠癌中的協同效应；

臨床意義：破解"冷腫瘤"无药可医困境杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版Zoty中欧·(中国)体育官方网站，Oba01已进入肺癌/白血病I期臨床官网- 杏宇平台 | 官方(China)注册 - 会员登陆中心，为结直肠癌适应症转化铺路；

平台價值：该研究團隊成功构建的“四位一体”研究平台球客岛-足球比分直播平台Zoty中欧·(中国)体育官方网站，通过整合腫瘤类器官模型、多組學分析、高内涵药物筛研强铡ぷ酆�(体育中国)官方网站。℉CS）和PDXO（人源腫瘤异种移植模型）体内驗證四大核心技术球客岛-足球比分直播平台，實现了从体外到体内、从纺[拥较低车亩辔�度药物研发体系Zoty中欧·(中国)体育官方网站。这一平台不仅提升了抗癌药物筛选的效率和精准度杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版星空·综合(体育中国)官方网站，还为个性化治療和聯合用药策略的开发提供了强有力的工具意昂凯捷4（中国）官网「强保障平台,更省心娱乐」。