2025年6月OG视讯·(中国区)官方平台网站，海军军医大学长征医院徐沪济教授團隊在Cell（IF42.5）發表題爲“An iPSC-derived CD19/BCMA CAR-NK therapy in a patient with systemic sclerosis”的临床研究成果OG视讯·(中国区)官方平台网站，首次报道iPSC来源的“现货型”CAR-NK細胞（代号QN-139b）成功逆轉难治性系統性硬化症（dcSSc）的纤维化OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站娱乐中心首页大厅,娱乐中心-大厅welcome，为难治自身免疫病提供突破性的細胞治疗方案熊猫体育Panda【官方网站】- Panda SPORTSOG视讯·(中国区)官方平台网站kg体育·(中国区)官方网站 - Play。

研究背景

系統性硬化症（SSc）是一種致死性自身免疫病熊猫体育-【中国区】官方平台网站，以廣泛皮膚/內髒纖維化、免疫失調及微血管病變爲核心OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站熊猫体育Panda【官方网站】- Panda SPORTS尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版。彌漫型（dcSSc）10年死亡率＞40%OG视讯·(中国区)官方平台网站尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版熊猫体育-【中国区】官方平台网站，現有的免疫抑制/抗纖維化方案對逆轉已形成的纖維化幾乎無效OG视讯·(中国区)官方网站kg体育·(中国区)官方网站 - Play娱乐中心首页大厅,娱乐中心-大厅welcome。CAR-T雖初顯成效OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站kg体育·(中国区)官方网站 - Play娱乐中心首页大厅,娱乐中心-大厅welcome，但CRS/ICANS風險高、自體制備周期長OG视讯·(中国区)官方平台网站娱乐中心首页大厅,娱乐中心-大厅welcome。如何安全、高效、可及地實現“免疫重置+結構修複”成爲臨床痛點熊猫体育-【中国区】官方平台网站娱乐中心首页大厅,娱乐中心-大厅welcomekg体育·(中国区)官方网站 - Play。

研究思路

研究團隊利用iPSC无限扩增、可标准化编辑的优势OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站娱乐中心首页大厅,娱乐中心-大厅welcome杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载，开发双靶CD19/BCMA CAR-NK产品QN-139bOG视讯·(中国区)官方平台网站尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，通过基因编辑敲除B2M/CIITA/CD16、敲入HLA-E/HLA-G/IL-2RF/tEGFROG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站娱乐中心首页大厅,娱乐中心-大厅welcome熊猫体育Panda【官方网站】- Panda SPORTS，实现低免疫原性、高体内持久及安全开关杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载。随后在一例20年病史、多药难治的36岁dcSSc女性患者中开展首次人体同情给药尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版OG视讯·(中国区)官方平台网站OG视讯·(中国区)官方网站，采用多組学（單細胞測序由諾禾致源提供服務）、空间蛋白組、血浆蛋白組測序）追踪免疫-結構重塑機制杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载熊猫体育Panda【官方网站】- Panda SPORTS。

研究流程圖

關鍵結果

研究團隊首先利用胞嘧啶單碱基编辑器（CBE）联合CRISPR/Cas9OG视讯·(中国区)官方平台网站，在iPSC中实现B2M、CIITA、CD16三基因敲除尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版OG视讯·(中国区)官方网站，并定点敲入HLA-E、HLA-G、IL-2RF 及“自杀开关”tEGFR娱乐中心首页大厅,娱乐中心-大厅welcome尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版kg体育·(中国区)官方网站 - Play，随后嵌入CD19-2A-BCMA双CAROG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站。流式、杀伤、MLR、裸鼠致瘤等十余项检測显示：双CAR阳性率93%尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，对Raji、MM.1S單/双靶細胞杀伤效率>90%尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，且无自分泌增殖、异体T/NK零激活、120天零致瘤kg体育·(中国区)官方网站 - Play杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载，插入位点经ddPCR验证为双拷贝精准整合OG视讯·(中国区)官方平台网站尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版。

圖1 QN-139b体外设计、表型与功能验证

接下來尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版OG视讯·(中国区)官方平台网站熊猫体育Panda【官方网站】- Panda SPORTS，一位36岁杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站kg体育·(中国区)官方网站 - Play，有20年病史的难治性dcSSc患者接受淋皥D毎�清除后OG视讯·(中国区)官方平台网站熊猫体育-【中国区】官方平台网站尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，分4次回输总量2.4×10?的QN-139b細胞kg体育·(中国区)官方网站 - Play。外周B細胞在7天内清零熊猫体育Panda【官方网站】- Panda SPORTS尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，抗Scl-70等自身抗体持续下降；mRSS皮肤评分由43分降至21分OG视讯·(中国区)官方平台网站杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载，超声弹性示硬度下降50%；甲襞微循环显示毛細血管密度显著回升尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版OG视讯·(中国区)官方网站。MRI证实肺间质及心脏纤维化病灶同步缩蠴G视讯·(中国区)集团有限公司官方网站娱乐中心首页大厅,娱乐中心-大厅welcome。籌L-6、CRP全程平稳kg体育·(中国区)官方网站 - Play熊猫体育-【中国区】官方平台网站，未出现CRS、ICANS或GVHD熊猫体育Panda【官方网站】- Panda SPORTSOG视讯·(中国区)官方平台网站。直观呈现出“一次给药尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，多器官纤维化同步逆轉”娱乐中心首页大厅,娱乐中心-大厅welcomeOG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站OG视讯·(中国区)官方网站。

圖2 患者臨床-免疫-結構動態

紧接着kg体育·(中国区)官方网站 - Play，團隊对基线、M1、M2、M3四個時間點的PBMC進行單細胞轉錄組和免疫組的整合測序（由諾禾致源提供服務）OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版。數據顯示：CAR-NK回输后B細胞被深度清除娱乐中心首页大厅,娱乐中心-大厅welcome熊猫体育-【中国区】官方平台网站，随后以naïve表型重新建库kg体育·(中国区)官方网站 - Play杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载，原致病记忆B細胞及高克隆扩增被剪除；T細胞亚群呈“激活-调控-稳态”三阶段轉换；NF-κB、Th17等促炎通路静默杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版OG视讯·(中国区)官方平台网站，氧化磷酸化与血管生成通路上调OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站。以UMAP、GSEA、克隆类型等方式验证尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版OG视讯·(中国区)官方网站kg体育·(中国区)官方网站 - Play，首次在單細胞层面描绘“免疫重置-结构重塑”的动态轨迹熊猫体育-【中国区】官方平台网站娱乐中心首页大厅,娱乐中心-大厅welcome尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版。

圖3 單細胞免疫圖谱解析

最後作者利用激光捕獲顯微切割（LCM）联合timsTOF ProOG视讯·(中国区)官方网站kg体育·(中国区)官方网站 - Play熊猫体育-【中国区】官方平台网站，对皮肤表皮、基底、汗腺及真皮胶原四区进行空间蛋白組分析OG视讯·(中国区)官方平台网站，共定量>4 000种蛋白kg体育·(中国区)官方网站 - Play杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载。结果显示：治疗后所有区域炎症通路整体下调OG视讯·(中国区)官方平台网站，汗腺区代谢增强杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，真皮区ECM-血管生成相关蛋白显著上调；血浆DIA-MS进一步验证促纤维化蛋白（COL12A1、COL17A1）下调OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，抗纤维化/促血管新生蛋白（ADAMTS13、MMP21）上调熊猫体育-【中国区】官方平台网站。完成“組织-血液”双维度机制闭环验证OG视讯·(中国区)官方平台网站OG视讯·(中国区)集团有限公司官方网站。

圖4 組织-血浆多組学验证

綜上杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载kg体育·(中国区)官方网站 - Play，本研究以iPSC为“細胞工厂”OG视讯·(中国区)官方网站，通过精准基因编辑实现低免疫原性、双靶点、可开关的现货型CAR-NK（QN-139b）；在首例难治性弥漫性系统性硬化症患者中熊猫体育Panda【官方网站】- Panda SPORTS杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载，一次回输即实现B細胞深度清除、自身抗体持续下降、皮肤及内脏纤维化同步逆轉kg体育·(中国区)官方网站 - Play尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，且全程无CRS/ICANS/GVHDkg体育·(中国区)官方网站 - Play熊猫体育-【中国区】官方平台网站。單細胞-空间-血浆多维組学进一步揭示“致病记忆B細胞清零-naïve B細胞重建-炎症-纤维化-微血管”三元同步修复的分子轨迹kg体育·(中国区)官方网站 - PlayOG视讯·(中国区)官方平台网站杏耀平台娱乐注册(全站)登录入口手机APP下载，为抗体介导的自身免疫病提供了可复制、可规模化的細胞治疗范式熊猫体育-【中国区】官方平台网站，拉开了iPSC-CAR-NK临床轉化的大幕娱乐中心首页大厅,娱乐中心-大厅welcomekg体育·(中国区)官方网站 - Play尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版。