近日澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站，同济大学医学院程黎明教授、同济大学生命科学与技術学院高绍荣教授、朱融融教授團隊球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐，在Signal Transduction and Targeted Therapy 雜志在線發表題爲“F-box/LRR-repeat protein 12 reorchestrated microglia to inhibit scarring and achieve adult spinal cord injury repair”的研究论文杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版。

该研究利用空間轉錄組、表观組学、bulk RNA-seq等对脊髓損傷病理進程進行了长时程多組学联合解析CQ9电子·(china)唯一官方网站球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛，首次揭示了脊髓病理進程的關鍵調控因子Fbxl12CQ9电子·(china)唯一官方网站，並阐明了其作为脊髓損傷後无瘢痕修複新靶点的分子作用机制球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，進而围绕Fbxl12建立了全袖浌髓損傷无瘢痕修複幹預策略意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐CQ9电子·(china)唯一官方网站。其中諾禾致源提供了本研究空間轉錄組技術服務球友直播-足球篮球体育直播平台意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐。

研究背景

脊髓損傷（SCI）是影響神經系統的嚴重疾病杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛，大部分患者將面臨終身殘疾球友直播-足球篮球体育直播平台，SCI常伴隨病理性瘢痕形成澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版MG不朽情缘·(官网)追求健康,你我一起成长，阻止受損軸突跨損傷區再生進而影響神經功能恢複意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐，小膠質細胞在神經系統內起到關鍵的免疫監視作用杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站，其活動和狀態會影響損傷後的修複過程MG不朽情缘·(官网)追求健康,你我一起成长。

研究結果

1.SCI的病理進程中澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站CQ9电子·(china)唯一官方网站，FBXL12的m6A甲基化可能是關鍵調控因子

本研究通過小鼠模型系統性研究了SCI的轉錄後修饰谱及潜在調控因子澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来。在損傷後MG不朽情缘·(官网)追求健康,你我一起成长尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛，m6A成为主要修饰类型澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版MG不朽情缘·(官网)追求健康,你我一起成长，其修饰位点显著改变澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站CQ9电子·(china)唯一官方网站。關鍵m6A修饰酶如Mettl3、Mettl14等呈腺|遍g依赖性改变意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐，暗示m6A在SCI的病理進程中发挥重要作用MG不朽情缘·(官网)追求健康,你我一起成长球友直播-足球篮球体育直播平台。通過整合轉錄組和m6A修饰数据澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站，研究发现Fbxl12与SCI相關MG不朽情缘·(官网)追求健康,你我一起成长球友直播-足球篮球体育直播平台，其mRNA表达水颇z蚼6A修饰显著升高熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站MG不朽情缘·(官网)追求健康,你我一起成长球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛。

圖1 Fbxl12的m6A甲基化是脊髓損傷（SCI）進展過程中的可能關鍵調控因子

2.m6A促進活化小膠質細胞中FBXL12的合成

免疫組化显示球友直播-足球篮球体育直播平台球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛，損傷後小膠質細胞的Fbxl12上調球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛，表明m6A促進小膠質細胞中FBXL12的合成尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版。为探究損傷是否刺激小膠質細胞中Fbxl12的改变杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，体外实验发现澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站，髓鞘碱性蛋白（MBP）刺激显著增加了Fbxl12 mRNA的m6A修饰和FBXL12蛋白水平CQ9电子·(china)唯一官方网站，而脂多糖（LPS）无此作用杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站，提示m6A甲基化促進FBXL12蛋白的翻译意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛澳·门人威·尼·斯·娱·乐·(中国)集团娱乐官方网站。

爲驗證m6A甲基化是否参与FBXL12的翻译調控澳·门人威·尼·斯·娱·乐·(中国)集团娱乐官方网站球友直播-足球篮球体育直播平台，对活化小膠質細胞中FBXL12的調控分析表明m6A书写器Mettl3和阅动燋YTHDF1的敲低可抑制FBXL12翻译澳·门人威·尼·斯·娱·乐·(中国)集团娱乐官方网站意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐。進一步实验验证了敲除Mettl3显著下調小膠質細胞中的Fbxl12表达意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站，确认了m6A对Fbxl12表达的調控作用澳·门人威·尼·斯·娱·乐·(中国)集团娱乐官方网站MG不朽情缘·(官网)追求健康,你我一起成长。

圖2 m6A促進小膠質細胞中FBXL12的合成

3.FBXL12調控細胞骨架重組、促進小膠質細胞遷移並調節其免疫響應

本研究继续通過靶向調控和敲除FBXL12表达来研究其体外功能尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站。靶向FBXL12增强了小膠質細胞的运动性熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站MG不朽情缘·(官网)追求健康,你我一起成长杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来，而敲除则降低其运动性球友直播-足球篮球体育直播平台杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来。過表达的FBXL12使小膠質細胞呈立体形态杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来，丝状伪足增多尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站。RNA测序表明Fbxl12調控包括細胞遷移、免疫響應及瘢痕形成等相關途径意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐球友直播-足球篮球体育直播平台球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛。

圖3 FBXL12調控小膠質細胞的細胞骨架重組、促進其遷移並調節免疫反應

4.靶向幹預FBXL12上調可促進脊髓損傷後小膠質細胞的遷移

通過病毒載體AAV-FBXL12注射提升小膠質細胞的分散分布澳·门人威·尼·斯·娱·乐·(中国)集团娱乐官方网站意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站，为進一步阐明靶向過表达Fbxl12促進損傷修複的机制MG不朽情缘·(官网)追求健康,你我一起成长，对損傷後14天的小鼠脊髓進行10x Visium空間轉錄組測序球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛。降維聚類分析顯示MG不朽情缘·(官网)追求健康,你我一起成长意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，與SCI組相比球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，AAV-Fbxl12注射組的神经元比例显著增加尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版。分别以Snap25、Cx3cr1和Lum作为神经元、小膠質細胞与成纤维細胞的标志物杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来球友直播-足球篮球体育直播平台，展示其UMAP分布与空間定位CQ9电子·(china)唯一官方网站尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版球友直播-足球篮球体育直播平台，後续GO分析表明球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来，AAV-Fbxl12注射組在遷移正向調控（涉及Fgr、Mmp2、Itga5、Gpnmb、Sema4g和Cd274等基因）方面评分显著更高澳·门人威·尼·斯·娱·乐·(中国)集团娱乐官方网站意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站，且该過程主要受小膠質細胞調控熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站球友直播-足球篮球体育直播平台。为确认Fbxl12上調後小膠質細胞的分子特征意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站，本研究检测了脊髓中脂肪酸结合蛋白5（FABP5）和幹扰素诱導跨膜蛋白3（IFITM3）的表达澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站球友直播-足球篮球体育直播平台。单細胞RNA测序研究显示球友直播-足球篮球体育直播平台尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版澳·门人威·尼·斯·娱·乐·(中国)集团娱乐官方网站，FABP5特异性表达于胚胎期小膠質細胞意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛澳·门人威·尼·斯·娱·乐·(中国)集团娱乐官方网站，而IFITM3在衰老及神经退行性疾病的小膠質細胞中显著上調澳·门人威·尼·斯·娱·乐·(中国)集团娱乐官方网站球友直播-足球篮球体育直播平台。損傷後28天的脊髓切片免疫荧光显示杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛，AAV-FBXL12递送显著改变了FABP5表达MG不朽情缘·(官网)追求健康,你我一起成长，並抑制損傷中心周围小膠質細胞的IFITM3表达MG不朽情缘·(官网)追求健康,你我一起成长熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来。此外CQ9电子·(china)唯一官方网站，与SCI組相比球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来CQ9电子·(china)唯一官方网站，FBXL12上調的小膠質細胞表现出前人研究报道的无瘢痕愈合特性（Ms4a7、Thbs1、Ms4a6c和Lgals1等基因特征）總之澳·门人威·尼·斯·娱·乐·(中国)集团娱乐官方网站，以上結果顯示了FBXL12上調可通過增强小膠質細胞运动性CQ9电子·(china)唯一官方网站熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站MG不朽情缘·(官网)追求健康,你我一起成长，赋予其特定傷口愈合特征球友直播-足球篮球体育直播平台，並减少IFITM3依赖的衰老样分子表型意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来。

圖4 AAV-Fbxl12递送促進脊髓損傷（SCI）後小膠質細胞的遷移

5.AAV-FBXL12治療可抑制損傷後瘢痕形成並促進功能恢複

AAV-FBXL12治療後MG不朽情缘·(官网)追求健康,你我一起成长熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站，由特定标记物界定的瘢痕区域显著减小CQ9电子·(china)唯一官方网站。瘢痕是抑制轴突再生的關鍵空間屏障球友直播-足球篮球体育直播平台杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来，研究由此探究FBXL12诱導的无瘢痕修複能否促進轴突再生澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站。令人振奋的是意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来，AAV-FBXL12治療後有更多5-HT能轴突穿越損傷中心澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来CQ9电子·(china)唯一官方网站，出现再生轴突生长尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版球友直播-足球篮球体育直播平台杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来，为评估損傷後免疫环境意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来，研究还检测了炎症反應和星形膠質細胞表型球友直播-足球篮球体育直播平台球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛。数据显示AAV-Fbxl12注射後促炎基因iNOS显著下調意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐CQ9电子·(china)唯一官方网站澳·门人威·尼·斯·娱·乐·(中国)集团娱乐官方网站，星形膠質細胞趋于稳态表型意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站，進一步通過电生理检测评估发现AAV-FBXL12治療後的神经传導功能出现明显恢複澳·门人威·尼·斯·娱·乐·(中国)集团娱乐官方网站意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐，补体-凝血级联通路空間定位显示澳·门人威·尼·斯·娱·乐·(中国)集团娱乐官方网站澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站CQ9电子·(china)唯一官方网站，AAV-FBXL12治療後損傷区补体分泌显著减少CQ9电子·(china)唯一官方网站澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站，该现象与体外小膠質細胞過表达Fbxl12的RNA-Seq结果高度一致澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站，这些结果提示尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版CQ9电子·(china)唯一官方网站MG不朽情缘·(官网)追求健康,你我一起成长，AAV-Fbxl12注射通過增强小膠質細胞运动性尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站，减少对外周单核細胞的趋化作用意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站，調控免疫微环境並减轻补体通路損傷MG不朽情缘·(官网)追求健康,你我一起成长球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛，最终促進神经細胞再生与脊髓功能重建澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站MG不朽情缘·(官网)追求健康,你我一起成长。

圖5 向小膠質細胞鞘内递送FBXL12可减少瘢痕形成、改善病理状况並促進小鼠轴突再生

6.FBXL12通過介導MYH14的K63泛素化協調小膠質細胞骨架重組

液相色譜-串联質譜分析显示活化小膠質細胞中的FBPs显著改变球友直播-足球篮球体育直播平台尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站，尤其是肌球蛋白複合物熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版。FBXL12敲除降低了MYH14的K63泛素化水平球友直播-足球篮球体育直播平台意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站，表明FBXL12正向調控MYH14表达熊猫体育-【中国区】Panda SPORTS 官方直播平台网站。MYH14的敲低有效阻断了FBXL12過表达引起的遷移增强意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站，证实了FBXL12在小膠質細胞中細胞遷移的調控作用意昂体育·科技赋能场景,更省心娱乐。

圖6 FBXL12介導MYH14的K63泛素化以協調小膠質細胞的細胞骨架重組

總結

该研究通過详尽的实验验证了FBXL12在調節小膠質細胞活性以促進神经功能恢複的作用杏宇平台|杏宇娱乐|杏宇引领传媒未来。通過改变小膠質細胞的行为明显抑制不利瘢痕形成澳门人威泥斯娱乐官方网站(中国)集团娱乐官方网站，从而改善脊髓損傷後的治療效果球友直播-足球篮球体育直播平台MG不朽情缘·(官网)追求健康,你我一起成长。这个发现为今後利用特异性蛋白質調節小膠質細胞状态球友直播-足球篮球体育直播平台球客岛_球客直播_足球直播_体育直播_nba直播_球客岛CQ9电子·(china)唯一官方网站，作为神经損傷治療策略提供了新的研究路径澳·门人威·尼·斯·娱·乐·(中国)集团娱乐官方网站CQ9电子·(china)唯一官方网站尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版。