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全基因組測序

二代測序方案

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Whole-genome sequencing reveals the evolutionary trajectory of HBV-related hepatocellular carcinoma early recurrence

期刊：SignalTransductionandTargetedTherapy
影響因子：40.8
發表單位：複旦大學附屬中山醫院
發表時間：2022年1月

研究背景

肝细胞癌是一种普遍的癌症沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTS杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，近年来其发生率和死亡率都有所增加杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。随着手术技术的进步和围手术期管理的进步提高了肝细胞癌患者的生存率CQ9(电子中国)在线官方网站沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，然而肿瘤的高复发率限制了手术切除后的长期生存率CQ9(电子中国)在线官方网站EON4凯捷-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」EON4-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」。肝细胞癌切除术后复发可分为早期、几周或几个月内发生沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2，其中早期复发占比接近70U8国际·[中国区]有限公司官网CQ9(电子中国)在线官方网站意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTS，其原因可能是治疗区域周围的微小转移沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版EON4-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」，或者是原发肿瘤治疗不彻底意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTS熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站。另一方面沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2，晚期复发有可能是发生了新的癌症或者是独立于之前治疗的病变发生的原发病变熊猫体育「中国Panda」直播官方网站U8国际·[中国区]有限公司官网。目前沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站，还没有直接的证据可以区分这两种复发机制沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2。HCC的分子谱分析主要集中在原发肿瘤CQ9(电子中国)在线官方网站熊猫体育「中国Panda」直播官方网站沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2，因此没有确定原发和复发之间的一般演化模式熊猫体育「中国Panda」直播官方网站EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」，留下了一些重要的生物学和临床意义的未解问题熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站。

研究方法及思路

研究結果

1.HCC的基因組圖譜分析

2.HCC早期複發的複發模式分析

3.HCC早期複發的進化軌迹分析

4.原發和早期複發HCC的突變譜和突變特征分析

研究結論

本研究確定了HBV相關的HCC兩種複發模式：新生複發和祖系複發CQ9(电子中国)在线官方网站熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站。並通過克隆結構、進化樹分析揭示了兩種複發模式的進化軌迹意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTS熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站U8国际·[中国区]有限公司官网。此外EON4-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2，發現了BCL9可能成爲治療複發HCC的新靶點CQ9(电子中国)在线官方网站杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2，爲提高對肝癌的理解以及個性化治療提高患者生存率提供了重要的分子基礎熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。

肌動蛋白功能喪失變異與早發性心房顫動之間的關聯

Association between titin loss-of-function variants and early-onset atrial fibrillation^[1]

期刊：JAMA
影響因子：51.273
发表单位：The Broad Institute of MIT and Harvard, US
發表時間：2018.12

研究背景

心房颤动（Atrial Fibrillation沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2EON4凯捷-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」，AF）是最常见的持续性心律失常熊猫体育「中国Panda」直播官方网站EON4-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」。发病率随年龄增长而增加CQ9(电子中国)在线官方网站，75岁人群患病率约为10%熊猫体育「中国Panda」直播官方网站沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTS，全年龄段人群患病率约为1%熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站。发生房颤时U8国际·[中国区]有限公司官网杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，心房会丧失收缩功能杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2，血液在心房内瘀滞从而形成血栓沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，易造成脑梗塞、心力衰竭、脑卒中等严重后果沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2熊猫体育「中国Panda」直播官方网站，但病因仍未完全了解杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版CQ9(电子中国)在线官方网站EON4-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」。
在较为年轻（＜66岁）的AF患者中EON4-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTS沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2，遗传性因素往往在致病因素中占据了更为主导的地位EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，因此在早发性 AF 患者中进行了大规模、深度覆盖的全基因組測序U8国际·[中国区]有限公司官网沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2。

研究方法及思路

樣本選擇

測序平台

平均深度

18526個個體樣本進行全基因測序杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版U8国际·[中国区]有限公司官网，樣本質控後最終生育7740個樣本（Case:2781;Control:4959）

HiSeq X

37.8 X

研究結果

对7740个病例对照样本进行了全基因組測序EON4-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」，共检测出超过9800万个突变熊猫体育「中国Panda」直播官方网站。在这些突变中EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」，选择次等位基因频率（MAF）≥1% 的8248975个常见突变进行case-control样本的关联分析杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版EON4凯捷-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」。结果显示CQ9(电子中国)在线官方网站意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTS沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2，在全基因组范围内沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2EON4-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」，共发现了7个基因座内的突变与早发性AF呈现显著相关意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTSU8国际·[中国区]有限公司官网EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」，其中有6个为已报道的基因座CQ9(电子中国)在线官方网站EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」EON4-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」，包括PITX2、PRRX1、NEURL1、ZFHX3、KCNN3、SOX5EON4凯捷-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」EON4-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」，還有一個爲新發現的NAV2CQ9(电子中国)在线官方网站意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTS。

NAV2中关联性最强的变体 rs2625322 位于neuron navigator 2基因的内含子中（MAF= 21.3％；ORU8国际·[中国区]有限公司官网熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站EON4凯捷-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」，1.32；95％CIEON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站EON4-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」，1.21~1.44；P=1.46×10 ^-8 ）

在NAV2基因座中CQ9(电子中国)在线官方网站，根据之前报道的25个关联位点进行了LOF突变（loss of functionEON4-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」，功能缺失性突变）鉴定沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2熊猫体育「中国Panda」直播官方网站，结果显示肌节蛋白的编码基因 TTN 的罕见变异与 AF 有关U8国际·[中国区]有限公司官网杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版EON4凯捷-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」。

在去除了705个发生 AF 前已经发生过心力衰竭的 Cases 后EON4凯捷-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站熊猫体育「中国Panda」直播官方网站，在剩余的2047例 AF 患者中沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」熊猫体育「中国Panda」直播官方网站，有44例在 TTN 中存在至少一种罕见的LOF 突变杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版熊猫体育「中国Panda」直播官方网站，频率为2.1%U8国际·[中国区]有限公司官网，而对照组中仅为1.1%（CI熊猫体育「中国Panda」直播官方网站熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站EON4凯捷-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」，1.04~2.97；P = 3.42×10^-2 ）

对 AF 的发病年龄段以及 AF 患者携带 TTN 的 LOF 突变率进行统计CQ9(电子中国)在线官方网站EON4-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」U8国际·[中国区]有限公司官网，发现 TTN LOF 突变的增加与 AF 患病年龄呈现负相关熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTS，也是就说 TTN LOF 突变会导致个体更早地患上 AF杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版熊猫体育「中国Panda」直播官方网站。

研究結論

Titin 是人体中最大的蛋白质意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTSCQ9(电子中国)在线官方网站，对正常心肌功能至关重要杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。该研究发现了 TTN 中的 LOF 突变与早发性 AF 之间存在关联EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，为今后的 AF 发病机制研究打开了新的思路熊猫体育「中国Panda」直播官方网站U8国际·[中国区]有限公司官网。

參考文獻

Choi S H, Weng L C, Roselli C, et al. Association Between Titin Loss-of-Function Variants and Early-Onset AtrialFibrillation[J]. JAMA, 2018, 320(22): 2354-2364.

追蹤肺腺癌突變曆史中的癌基因重排

Tracing Oncogene Rearrangements in the Mutational History of Lung Adenocarcinoma

期刊：Cell
影響因子：36.216
发表单位：Graduate School of Medical Science and Engineering, Korea Advanced Institute of Science and Technology
發表時間：2019年5月

研究背景

肺腺癌（LADC）是最常见的肺癌类型EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」，是全世界癌症相关死亡的主要原因CQ9(电子中国)在线官方网站U8国际·[中国区]有限公司官网杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。大部分 LADCs 归因于慢性吸烟熊猫体育「中国Panda」直播官方网站，但是大约25%的肺癌发生在没有吸烟的人身上杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。先前报道指出非吸烟者的 LADCs 因经常发生基因突变而激活多种癌基因U8国际·[中国区]有限公司官网，并证实这些癌基因的改变存在致瘤活性熊猫体育「中国Panda」直播官方网站。然而U8国际·[中国区]有限公司官网杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版，产生这些致癌变化的突变过程及其获取的时间尚未完全确定熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」。

研究方法及思路

取材

測序

分析

138例LADC樣本、49例新測字病例和89例公開病例

WGS(nomal32xtumour42x)對純度< 0.2的样本进行额外的WGS将测字深度增加至70x

1.比對到參考基因組GRCh37熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站，通過分析突變持征類型杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」，將LADC患者分成吸煙致癌相關特征的S4-high和S4-low兩組；
2.爲確定不同類型LADCs驅動癌基因的形成EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」，進行融合基因檢測；
3.采用點突變和融合與拷貝數之間的時間關系及腫瘤的純度倍性分析EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」，檢測LADCS突變史中早期致癌驅動因子的發生時間
4.LADCs克降結構分析和驅動基因預測證明CQ9(电子中国)在线官方网站EON4-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2，從早期克降到亞克降事件中産生了次級驅動沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站。

研究結果

1. LADC 中的驱动融合癌基因由复杂的基因组重排产生意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTS杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版U8国际·[中国区]有限公司官网，这些重排通常是拷贝数均衡的意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTS。不同类型的复杂重排是 LADCs 中形成驱动融合癌基因的基础沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站，尽管模式不同U8国际·[中国区]有限公司官网熊猫体育「中国Panda」直播官方网站意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTS，但它们通常涉及多个体细胞 DNA 双链的同时断裂EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」熊猫体育「中国Panda」直播官方网站沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2。
2. 携带初始驱动突变或融合的细胞在发病前可以长时间保持静止U8国际·[中国区]有限公司官网熊猫体育「中国Panda」直播官方网站意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTS，这也意味着次级驱动因子对于 LADCs 的发展是必要的熊猫体育「中国Panda」直播官方网站杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版。
3. 复杂重排建立添加经典的融合和点突变通常在患者青少年时期就出现了杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版CQ9(电子中国)在线官方网站，在临床诊断前潜伏时间很长熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站熊猫体育「中国Panda」直播官方网站EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」。
4. 在不吸烟者中杏鑫|杏鑫平台注册·(中国)集团娱乐官方网站登录入口全站版EON4-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」，癌的发生是由激活癌基因和附加的驱动因素引起的意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTSEON4-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」。在 TP53突变的 LADCs 中 SETD2 失活与融合癌基因合作EON5-意昂5Kgame「强保障平台,更省心注册」熊猫体育「中国Panda」App下载官方网站意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTS，导致 LADCs 的发生CQ9(电子中国)在线官方网站。

研究結論

研究突出了由内源性突变过程驱动的 LADC 的发生EON4-意昂4凯捷「强保障平台,更省心注册」。在非吸烟的 LADC 中基因组重排与吸烟相关的突变特征无关意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTSCQ9(电子中国)在线官方网站U8国际·[中国区]有限公司官网。突变时间的分析表明U8国际·[中国区]有限公司官网，经典癌基因的融合和点突变通常是在生命的早期阶段发生的沐鸣娱乐II（中国）官方平台资讯站_沐鸣娱乐2。

參考文獻

Lee J K K, Park S, Park H, et al. Tracing Oncogene Rearrangements in the Mutational History of Lung Adenocarcinoma[J]. Cell, 2019.